Aşı İçeriği
Aşılar, bağışıklık gelişmesini sağlayan ve antijen olarak isimlendirilen maddelerin yanı sıra düşük miktarda, aşının yapımında, güvenli ve etkili olmasında rol alan adjuvan, stabilizatör ve koruyucu maddeleri de içermektedir. Aşıların içeriğindeki en büyük katkı maddesi sudur. Aşı ve diğer katkı maddeleri birkaç miligramı geçmezken su katkısı gramlar ile ölçülmektedir. Aşı hacmi aşının oral, nazal yada enjeksiyon tarzı uygulanma şekliyle direkt ilişkilidir.
Aşı katkı maddelerinin bir kısmı üretim aşamasında kullanılırken, kullanıma sunulan üründe kalmayabilir veya eser miktarda kalabilir. Bitmiş üründe bulunan katkı maddelerinin büyük kısmının az ya da çok miktarlarda insan vücudunda bulunduğu veya değişik gıdalar vasıtasıyla alındığı hususu da akılda tutulmalıdır. Her bir bileşeni ayrı olarak değerlendirmek gerekse de aşı katkı maddeleri çok düşük miktarlarda bulunur, alerjik reaksiyonlar dışında insan vücuduna zararı olmadığına dair güvenlik testleri detaylı olarak yapılmaktadır.
Aktif komponent
Aşı antijenidir. Aşı içerisinde birkaç miligram kadar yer işgal eder. Aşının asıl etken maddesidir. Hastalığa neden olan virus, bakteri ya da toksinin modifiye ya da kısmi formudur. Artık hastalık yapıcı özelliği kalmamıştır. Bazı aşı türleri rekombinant DNA teknolojisi ya da daha yeni teknolojiler kullanabilir.
Aşı aktif komponentini oluşturan antijen türleri:
- Canlı, Zayıflatılmış Virüsler: Vahşi tip ya da doğal virüsün değişik yöntemlerle zayıflatılması ile elde edilir. Vücuda uygulandığında hastalık oluşturmaz ama bağışıklık yanıtı gelişir. 1-2 doz aşı ile bağışıklık sağlanır.
- İnaktive Virüsler: Virüsün ya da bir parçasının formaldehit gibi kimyasallar aracılığı ile öldürülerek kendi kendine çoğalması ve hastalığa yol açması engellenir. Bağışıklık sistemi bu virüs ile tekrar karşılaştığında cevap oluşturur ancak birden fazla sayıda dozda aşı uygulaması gerektirir.
- Virüs ya da bakterinin bir parçası: Hepatit B, HPV, HiB gibi aşılarda virüsün bir parçası kullanılarak bağışıklık sistemi uyarılır. Bu virüs parçası bir yüzey proteini olabileceği gibi bir polisakkarit te olabilir.
- Bakteriden üretilen parça: Kimyasal olarak inaktive edilmiş ve toksoid olarak adlandırılan bakteri toksinleri aşı üretiminde kullanılır. Çok az düzeyde de olsa hastalık yapıcı etkisi vardır.
Adjuvanlar
Daha güçlü bir bağışıklık yanıtını teşvik etmek için bakteri ve virüs bileşenleri yanında kullanılan, kendileri immünojen olmayan, antikor oluşturmayan ancak verildikleri antijenin immünojenitesini artıran, güçlendiren yardımcı maddelerdir. Bu sayede hem aşılama sayısı hem de maliyeti düşer.
Adjuvanlar Fransız veteriner Gaston Ramon’un difteri tetanoz antiserumu üretirken diğer hayvanlara göre atlarda daha fazla görülen apsenin bazı maddeler ilave edilerek azaldığını görmesi ile keşfedildi. Aynı dönemde alüminyum tuzlarının bağışıklığı artırdığının keşfi ile birlikte 1932 yılında alüminyum ilk adjuvan olarak kullanılmaya başlandı ve yaklaşık 70 yıl boyunca kullanılan tek adjuvan olarak kaldı. Halen üretilen difteri, tetanoz, boğmaca, hepatit A, hepatit B, konjuge meningokok, KPA, grip, HPV aşıları adjuvan içermektedir.
1932’den bu yana milyonlarca aşının içerisinde kullanılan alüminyum, alüminyum potasyum sülfat (AlK(SO4)2), alüminyum hidroksit (Al(OH)3), alüminyum fosfat (Al(PO4)3) gibi farklı formulasyonlarda adjuvan olarak etki göstermektedir. Aşıyla önlenebilen hastalıklarda mortalite ve morbiditenin azaltılmasında büyük katkısının yanında, minimal toksik etki gösterir. T1 hücre aktivitesine ihtiyaç duyan aşılarda etkisizdir. Örneğin, alüminyum hidroksit adjuvan olarak aşıların çok düşük dozda daha fazla etki yapması için kullanılmaktadır. Bir insana yaşamı boyunca uygulanan aşıların tamamının içindeki toplam alüminyum miktarı 4,25 mg olup DSÖ’nün belirlediği ve insan sağlığına zararı olmayacak şekilde çok düşük düzeydedir. Diğer taraftan alüminyum içme suyunda, hazır sularda, unlu mamullerde, ilaçlarda özellikle de mide ilaçlarında, meyve sebzelerde bol miktarda bulunmaktadır.
Adjuvan olarak kullanılan alüminyumun nörotoksik etkisi olabileceğine dair bir takım çalışmalar vardır. Bu çalışmalar alüminyumun adjuvan etki mekanizmasının çok iyi bilinmediği, otoimmünite, ensefalit ve ilişkili nörolojik komplikasyonlar için bir risk taşıyabileceğini iddia etmektedir. Ancak yapılan çok sayıda çalışma alüminyum içeren aşıların nörotoksisite ve diğer uzun dönem yan etkilerine ilişkin bir bulgu tespit edememiştir. Alüminyum formulasyonları uygun miktarlarda aşılarda adjuvan olarak güvenle kullanılabilir.
Modern adjuvan geliştirme çalışmalarındaki temel yaklaşım, güvenlikten ödün vermeden, aşı kaynaklı istenmeyen olayları en aza indirecek, immun cevabı artıracak molekül ya da formulasyonların geliştirilmesi yada var olanların güçlendirilmesidir. Bu kapsamda AS04, AS03, MF59, Virozom gibi değişik adjuvanlar kullanılmaya başlanmıştır.
Koruyucular
Temel olarak çoklu doz aşılarda bakteriyel kontaminasyonu önlemek amacıyla kullanılmaya başlanan ancak sonrasında birçok aşıya eklenen koruyucu maddeler, bakteri ve mantar enfeksiyonu gelişimini önlemek, aşı içeriğini korumak amacıyla ilave edilmektedir. Ancak kontaminasyon riskini tamamen ortadan kaldırmaz. Bu amaçla çoğunlukla thiomersal, fenoksietanol ve fenol kullanılmaktadır.
Fenoksietanol bir aromatik eter alkol olup kozmetik sektöründe birçok üründe koruyucu olarak da kullanılmaktadır. Egzama dışında bildirilmiş bir yan etki bulunmamaktadır. Virüsleri (örneğin IPV) etkisiz hale getirmek ve difteri ve tetanoz aşılarının içeriğindeki bakteriyel toksinleri detoksifiye etmek için kullanılır. Üretim sırasında aşılarda formaldehit saflaştırma işlemi yapılır. Aşılardaki formaldehit miktarı, insanlara, hatta bebeklere zarar verdiği bilinen miktardan birkaç yüz kat daha düşüktür. Örneğin, beşli karma aşı, doz başına %0.02’den az veya milyonda 200 parçadan az formaldehit içerir.
Fenol az sayıda aşıda kullanılan bir aromatik alkoldür.
Thiomersal çok yaygın olarak kullanılan ancak etil cıva içeren bir koruyucu bileşiktir. Cıva içeriği nedeniyle yoğun eleştirilere ve incelemelere tabi tutulmuş, ancak 1930’lardan beri kullanılan thiomersalin minör reaksiyonlar (örn. kızarıklık, enjeksiyon bölgesinde şişlik) dışında herhangi bir zararlı etkisi bildirilmemiştir. Depolama gereksinimlerinin/maliyetlerinin azaltılmasına yardımcı olduğu için birçok ülkede özellikle çok dozlu flakonlarda kontaminasyonu önlemek amacıyla kullanılmaktadır. Etil civa bileşiğinin vücuttan atılma süresi 7-10 gündür. Toksik bir bileşik olan ve deniz ürünlerinde bol miktarda bulunan metil civanın vücuttan atılma süresi ise 50 gündür. Thiomersal içeriğinde metil cıva bulunmaz. Şimdiye kadar, aşı kaynaklı thiomersale maruz kaldığında toksisite oluştuğuna dair bir kanıt ortaya konamamıştır. Ancak son dönemde otizm yada diğer nörolojik defektlerle ilişki kurulmaya çalışılması nedeniyle aşı tereddütleri oluşması, sektörü koruyucu olarak thiomersal içermeyen aşılar geliştirmeye yöneltmiştir.
Stabilizatörler
Taşıma ve depolama sırasında aşının etkin kalmasını sağlamakta, protein yapıları korumakta ve osmolar konsantrasyonu ayarlamaktadır. Stabilizatörler, aşının çok küçük miktarda olduğu durumda dolgu malzemesi oluşturmak üzere kullanılır. Magnezyum klorid, polisorbat 80, şekerler veya jelatin bunlara örnek olarak gösterilebilir. Stabilizatör seçimi aşıdaki aktif farmasötik bileşenin veya viral antijenin/antijenlerin özellikleri ve yapısı ile belirlenir.
Aşılarda stabilizatör olarak kullanılan jelatin bitkisel veya hayvansal kaynaklı olabilir. Tavuk, sığır ya da domuzlardan elde edilen hayvansal kaynaklı jelatin birçok ilaçta katkı maddesi olarak yer almaktadır. Jelatin aşılarda kullanılırken yüksek oranda saflaştırılmakta ve hidrolize edilmektedir. Yapılan bazı çalışmalar aşı içerisindeki jelatinin DNA yapısının hayvan DNA yapısına göre çok fazla değişmiş olduğunu göstermektedir. Ancak özellikle domuz kaynaklı jelatin bazı Yahudi gruplarda ve Müslümanlarda endişe oluşturmaktadır. Bazı dini kanaat önderleri domuz jelatinin ağız yoluyla alınmamış olduğunu dolayısı ile inançlarına aykırı bir durum oluşmadığını ifade etse de bu endişeler aşı reddinde önemli bir neden olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle birçok Müslüman ülkede aşı ihalesi teknik şartnamelerinde sığır jelatini istenmektedir. Dünya’da KKK ve suçiçeği gibi bazı aşılarda domuz jelatini de kullanılmaktadır.
Diğer katkı maddeleri
Koruyucular, adjuvanlar ve stabilizatörler dışında katkı maddeleri, imalat işlemi sırasında temel olarak mikrobiyolojik bulaşmayı engellemek için kullanılmış olan kalıntı miktarlardır.
Hücre kültür materyalleri
Yumurta proteini, çeşitli kültür ortamları gibi bazı materyaller, aşı antijenlerini büyütmek için kullanılır.
İnaktive edici maddeler
Virüsleri öldürmek veya toksinleri etkisiz hale getirmek için kullanılan maddelerdir. Bu sayede aşıların hastalık yapması engellenir. Örneğin, formaldehit insan vücudunda enerji üretmek ve aminoasitler gibi temel bazı materyalleri sağlamak için doğal olarak bulunurken aşılarda bulunan miktar bunun çok çok altındadır. Yapılan araştırmalar yenidoğan bir bebeğin bir doz aşı ile alınan formaldehit miktarının 50-70 kat daha fazlasının, bebek vücudunda doğal olarak bulunduğunu göstermektedir. Kanserojen olarak etki gösteren formaldehit miktarının solunum yoluyla havadan alınan miktar olduğu gösterilmiştir.
Antibiyotikler
Bakterilerin kontaminasyonunu önlemek için kullanılmaktadır. Bazı aşı içeriklerindeki antibiyotiklere bakıldığında neomisin, kanamisin, eritromisin, polimiksin B, streptomisin, klortetrasiklin, amfoterisin B kullanılırken, alerjik reaksiyon riski daha yüksek olan penisilin, sefalosporin grubu antibiyotikler kullanılmamaktadır. Kullanılan antibiyotik miktarı eser düzeyde veya ölçülemeyecek kadar düşük dozdadır. Çoğu antibiyotik katkısı aşının üretim aşamasında saflaştırma işlemi ile yok olur ancak az sayıda aşıda eser miktarda kalabilir.