Tıpta Apolar Nedir? Kimyasal Polarlık, Lipofilisite ve Nöronal Apolarlık

Apolar, tıp, eczacılık, biyokimya ve nörobilim literatüründe aynı kelimeyle karşılaşılmasına rağmen her bağlamda aynı biyolojik veya kimyasal anlamı taşıyan bir kavram değildir. Moleküler biyokimya açısından apolarlık, molekülün toplam elektriksel yük dağılımında belirgin bir dipol momentinin bulunmamasıyla ilişkilidir. Farmakolojide ise apolarlık çoğu zaman lipofilite, membranlardan geçiş, dağılım ve kan-beyin bariyerini geçebilme özellikleriyle birlikte değerlendirilir. Nöroanatomi ve histolojide kullanılan apolar nöron ifadesi ise moleküler kimyadaki apolarlıkla aynı kavram değildir.

Bu nedenle “apolar” kelimesini tek başına değerlendirmek bilimsel açıdan yetersizdir. Bir molekülün apolar olması ile bir nöronun apolar olarak tanımlanması farklı biyolojik özelliklere işaret eder. Ayrıca apolar nöron, aksonsuz/anaxonic nöron ve nöronal polarite kavramları da birbirinin eş anlamlısı değildir.

Moleküler anlamda apolar nedir?

Kimyada apolar (nonpolar) bir molekül, molekülün tamamında belirgin bir net elektrik dipolünün bulunmadığı, yani pozitif ve negatif yük dağılımlarının birbirini dengeleyecek şekilde düzenlendiği moleküler yapıyı ifade eder. Bu nedenle apolarlık, molekülün içinde hiç elektrik yükü bulunmadığı anlamına gelmez. Molekül içerisinde polar kovalent bağlar bulunabilir; önemli olan bu bağların oluşturduğu dipol momentlerinin molekülün üç boyutlu geometrisi içerisinde birbirini ne ölçüde dengelediğidir.

Moleküler dipol moment, molekül içerisindeki net yük ayrımının büyüklüğünü ifade eden fiziksel bir özelliktir. Bir molekülün polaritesi yalnızca atomların elektronegatiflik farklarıyla belirlenmez; bağların yönleri, molekül geometrisi ve elektron çiftlerinin uzaysal dağılımı da belirleyicidir. Bu nedenle aynı tür atomlar arasında bulunan polar bağların varlığı, molekülün mutlaka polar olduğu anlamına gelmez.

Karbondioksit bunun klasik örneklerinden biridir. CO₂ içerisindeki iki C=O bağı ayrı ayrı polar bağlardır; ancak molekül doğrusal olduğu için iki bağ dipolü zıt yönlerde bulunur ve vektörel olarak birbirini dengeler. Sonuçta CO₂’nin net dipol momenti sıfırdır ve molekül apolar kabul edilir. Buna karşılık su molekülünde O–H bağları polar olmasının yanı sıra molekül açısal geometriye sahip olduğu için bağ dipolleri birbirini tamamen dengelemez ve su polar bir moleküldür.

Dolayısıyla bağın polaritesi ile molekülün polaritesi aynı kavram değildir. Bir bağın polar olması bağ düzeyindeki elektron dağılımını; molekülün polar veya apolar olması ise bütün molekülün üç boyutlu yük dağılımını ifade eder.

Apolarlık ile hidrofobiklik ve lipofililik aynı şey değildir

Tıbbi ve farmakolojik metinlerde apolarlık, hidrofobiklik ve lipofililik zaman zaman birbirinin yerine kullanılmaktadır. Ancak fizikokimyasal açıdan bunlar aynı kavramlar değildir.

Apolar bir molekülün belirgin bir net dipol momenti olmayabilir; hidrofobiklik ise molekülün suyla etkileşim eğiliminin düşük olmasıyla ilgilidir. Lipofililik ise bir bileşiğin lipit benzeri bir faza, özellikle organik bir faza, suya kıyasla ne ölçüde dağıldığını ifade eden daha geniş bir fizikokimyasal özelliktir. Farmasötik bilimlerde lipofililik çoğunlukla log P veya iyonlaşabilen bileşiklerde fizyolojik pH koşullarını da dikkate alan log D gibi parametrelerle değerlendirilir.

Bu ayrım özellikle ilaç moleküllerinde önemlidir. Bir ilaç molekülünün lipofilik olması onun tamamen apolar olduğu anlamına gelmez. Molekül içerisinde polar fonksiyonel gruplar, hidrojen bağı yapabilen atomlar ve iyonlaşabilen gruplar bulunabilir. Dolayısıyla farmakokinetik değerlendirmede yalnızca “polar” veya “apolar” şeklindeki ikili bir sınıflandırma çoğu zaman yeterli değildir.

Lipofililik, ilaçların absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon özellikleriyle yakından ilişkilidir. Ancak lipofililik ile biyolojik membranlardan geçiş arasında basit ve doğrusal bir ilişki bulunmaz. Özellikle merkezi sinir sistemi ilaçlarında aşırı lipofililik, plazma proteinlerine nonspesifik bağlanmayı artırabilir ve bazı moleküllerde metabolik klirensi etkileyebilir. Bu nedenle daha lipofilik bir molekülün her durumda beyne daha iyi geçtiğini söylemek doğru değildir.

Polarlık, iyonlaşma ve net elektrik yükü

Polarlık ile iyonlaşma da birbirinden ayrılmalıdır. Polar bir molekül net olarak yüksüz olabilir. Aynı şekilde bir molekül iyonlaşarak net elektrik yükü kazanabilir ve bu durumda artık yalnızca nötral molekülün polaritesi üzerinden değerlendirme yapmak yeterli olmaz.

Farmasötik moleküllerde pH ile ilişkili iyonlaşma, membran geçişini önemli ölçüde değiştirebilir. Nötral form genellikle lipit membranın hidrofobik çekirdeğinden iyonize forma göre daha kolay geçerken, iyonize türlerin pasif transmembran difüzyonu daha sınırlı olabilir. Bu nedenle bir ilacın biyolojik membranlardan geçişini değerlendirirken molekülün yalnızca statik polaritesi değil, pKa değeri, ortam pH’sı, iyonizasyon durumu, lipofililik ve hidrojen bağı özellikleri birlikte değerlendirilmelidir.

Bu nedenle “apolar ilaç doğrudan hücre içine girer” şeklindeki basitleştirilmiş bir ifade bilimsel olarak yeterli değildir. Molekül büyüklüğü, polar yüzey alanı, hidrojen bağı kapasitesi, iyonizasyon ve membranla etkileşim gibi birçok parametre membran permeabilitesini belirler.

Apolarlığın ilaçların membranlardan geçişindeki önemi

Hücre membranlarının temel yapısını fosfolipit çift tabakası oluşturur. Bu yapının iç kısmı hidrokarbon zincirlerinden oluşan görece hidrofobik bir bölgeye sahiptir. Bu nedenle yeterli lipofilik özellik taşıyan ve uygun büyüklükteki nötral moleküller membranın lipid çekirdeğinden pasif olarak geçebilir.

Ancak bu özellik “apolarlık = membran geçirgenliği” şeklinde doğrudan bir eşitlik oluşturmaz.

İlaç molekülünün membran geçişinde moleküler büyüklük, polar yüzey alanı, hidrojen bağı yapabilme kapasitesi, iyonizasyon durumu, lipofililik ve molekülün üç boyutlu yapısı birlikte rol oynar. Kan-beyin bariyeri açısından yapılan çalışmalar özellikle polar yüzey alanı, hidrojen bağı kapasitesi ve moleküler büyüklüğün beyin penetrasyonunu belirleyen önemli değişkenler olduğunu göstermiştir.

Kelder ve arkadaşlarının çalışmasında polar moleküler yüzey alanının oral absorbsiyon ve beyin penetrasyonu açısından önemli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir.

Fu ve arkadaşları ise molekül ağırlığı ile polar atom sayısını kullanarak kan-beyin bariyerinden geçişi tahmin etmeye yönelik bir model geliştirmiştir. Çalışmada moleküler ağırlık ve polar atom sayısı, beyin/kan dağılımını öngörmede kullanılabilecek değişkenler olarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmaların ortaya koyduğu temel nokta şudur: kan-beyin bariyerini geçebilme yalnızca molekülün “apolar” olup olmamasına bağlı değildir.

Kan-beyin bariyeri ve apolarlık

Kan-beyin bariyeri (BBB), merkezi sinir sisteminin kimyasal çevresini düzenleyen yüksek seçiciliğe sahip bir bariyerdir. İlaçların merkezi sinir sistemine ulaşabilmesi için yalnızca lipofilik olmaları yeterli değildir.

Pasif beyin penetrasyonunda molekülün lipofilitesi, polaritesi, hidrojen bağı özellikleri, moleküler büyüklüğü ve şekli önem taşır. Ayrıca iyonizasyon durumu ve taşıyıcı sistemler de penetrasyonu değiştirebilir. P-glikoprotein gibi dışa doğru çalışan effluks taşıyıcıları bazı moleküllerin beyin dokusunda birikmesini sınırlandırabilir.

Bu nedenle klinik farmakoloji açısından “apolar molekül kan-beyin bariyerini geçer” şeklindeki ifade ancak genel bir eğilim olarak değerlendirilebilir; kesin bir kural değildir.

Waterbeemd ve arkadaşları, moleküler büyüklük ve hidrojen bağı özelliklerinin kan-beyin bariyerinden geçiş açısından önemli olduğunu göstermiştir. Çalışmada özellikle polar yüzey alanı, molekülün hidrojen bağı potansiyelini yansıtan önemli bir fizikokimyasal gösterge olarak ele alınmıştır.

Benzer şekilde Waterhouse, lipofililiğin beyin penetrasyonunu öngörmede yararlı olduğunu ancak ilişkinin doğrusal olmadığını vurgulamıştır. Orta düzey lipofiliteye sahip bazı moleküller daha yüksek beyin alımı gösterebilirken, aşırı lipofilik bileşiklerde plazma proteinlerine nonspesifik bağlanma ve metabolik yatkınlık artabilir.

Lipinski kuralları ile apolarlık arasındaki ilişki

İlaç tasarımında molekülün fizikokimyasal özelliklerini değerlendirirken moleküler ağırlık, lipofililik ve hidrojen bağı özellikleri gibi parametreler önemlidir. Lipinski’nin “rule of five” yaklaşımı oral ilaç adaylarının ilaç-benzeri fizikokimyasal özelliklerini değerlendirmede kullanılan önemli bir başlangıç filtresidir.

Ancak Lipinski kuralları bir molekülün “apolar olup olmadığını” belirleyen bir sistem değildir. Kurallar molekül ağırlığı, hidrojen bağı donörleri ve alıcıları ile lipofililik gibi özellikleri birlikte ele alır. Bu nedenle bu kaynak, makalede apolarlığın doğrudan tanımı için değil, ilaç-benzeri fizikokimyasal özelliklerin ve lipofilitenin farmasötik önemini açıklamak için kullanılmalıdır.

Ayrıca Lipinski kurallarının mutlak biyolojik kurallar olmadığı unutulmamalıdır. Çok sayıda etkili ilaç bu eşiklerin bazılarını aşabilir. Bu nedenle rule-of-five kriterleri ilaç etkinliğinin veya biyolojik membran geçişinin kesin belirleyicileri olarak değerlendirilmemelidir.

Steroid hormonlar neden tamamen “apolar” kabul edilmemelidir?

Steroid hormonlar genellikle lipofilik özellikleri nedeniyle apolar moleküllere örnek olarak gösterilir. Ancak bu kullanım dikkat gerektirir.

Steroid çekirdeğinin büyük bölümü hidrofobik karakter taşırken steroid hormonların yapısında hidroksil, karbonil veya başka oksijen içeren fonksiyonel gruplar bulunabilir. Bu nedenle belirli bir steroid hormonun fizikokimyasal davranışı yalnızca “apolar” etiketiyle açıklanamaz.

Steroid hormonların lipofilik yapıları onların hücre membranlarından pasif difüzyonla geçmesine katkıda bulunabilir. Ancak hücre içindeki dağılım, taşıyıcı proteinlerle ilişkileri, reseptör bağlanmaları, metabolizmaları ve iyonlaşma özellikleri molekülün bütün kimyasal yapısıyla birlikte değerlendirilmelidir.

Dolayısıyla “lipofilik” veya “hidrofobik” bir molekül ile “dipol momenti sıfır olan tamamen apolar molekül” aynı kimyasal tanım değildir.

Nöronal sistemde “apolar” ne anlama gelir?

“Apolar” kelimesi nörobilimde kullanıldığında kimyadaki apolarlık kavramından tamamen farklı bir anlam kazanabilir.

Bir apolar nöroblast, özellikle embriyonik nörogelişim sırasında belirgin akson ve dendrit uzantıları henüz gelişmemiş olan erken gelişimsel hücre evresini tanımlamak için kullanılabilir. İnsan embriyonik spinal ganglionlarının gelişimini inceleyen Olszewska ve arkadaşları, erken gelişim döneminde “apolar, undifferentiated neuroblasts” olarak tanımlanan hücrelerin bulunduğunu ve gelişim ilerledikçe bunların bipolar ve daha sonra unipolar hücresel yapılara dönüştüğünü bildirmiştir.

Benzer biçimde insan embriyonik ve fetal vagus ganglionlarının gelişimini inceleyen Bruska ve Woźniak, erken dönemde primer apolar nöroblastların bulunduğunu, nöronal olgunlaşma ile birlikte bipolar ve daha ileri morfolojik evrelerin ortaya çıktığını bildirmiştir.

Bu nedenle nörogelişim bağlamında apolar, kimyadaki “net dipol momenti olmayan molekül” anlamına gelmez. Burada kavram, hücrenin morfolojik kutuplaşmasının henüz belirginleşmemiş olduğu gelişimsel bir evreyi tanımlayabilir.

Bu kullanım özellikle “apolar nöroblast” ifadesinde belirgindir. Dolayısıyla “apolar nöron” ifadesinin anlamı değerlendirilirken kavramın kimyasal mı, gelişimsel nörohistolojik mi, yoksa hücre morfolojisine ilişkin başka bir bağlamda mı kullanıldığı mutlaka belirtilmelidir.

Apolar nöron ile anaxonic nöron aynı kavram değildir

Nöroanatomi açısından daha önemli ayrımlardan biri apolar ile anaxonic kavramları arasındadır.

Anaxonic nöron, belirgin bir aksonun morfolojik olarak ayırt edilemediği veya hücrenin klasik anlamda belirgin bir akson taşımadığı nöronal hücreleri tanımlamak için kullanılır. Bu terim özellikle retina ve olfaktör sistemdeki bazı nöronların sınıflandırılmasında kullanılır.

Bununla birlikte anaxonic bir nöronun “elektriksel olarak işlevsiz” olduğu sonucu çıkarılamaz. Retina AII amakrin hücreleri bu açıdan özellikle önemlidir.

Wu ve arkadaşlarının çalışmasında fare retinasındaki AII amakrin hücrelerinin belirgin bir akson taşımamasına rağmen aksiyon potansiyeli oluşturabildiği gösterilmiştir. Bu hücrelerde dendritik bir uzantı üzerinde akson başlangıç segmentine benzer özellikler gösteren özelleşmiş bir bölge saptanmış; voltaj bağımlı Na⁺ kanalı Nav1.1 ile ankyrin-G ve nörofascin gibi akson başlangıç segmentiyle ilişkili belirteçlerin bu bölgede kümelendiği gösterilmiştir. Bu bölgenin işlevinin bozulması aksiyon potansiyeli oluşturma kapasitesini belirgin biçimde azaltmıştır.

Bu bulgu önemli bir nörofizyolojik noktayı ortaya koyar: aksonun bulunmaması, nöronun elektriksel olarak pasif olduğu anlamına gelmez.

Dolayısıyla “anaxonic” terimi anatomik organizasyonu tanımlarken, hücrenin elektrofizyolojik işlevi ayrıca değerlendirilmelidir.

Anaxonic nöronlarda dendritik işlev

Klasik nöron modelinde dendritler çoğunlukla sinyal alan, akson ise aksiyon potansiyelini ileten ve sinaptik çıkışı sağlayan bölüm olarak öğretilir. Ancak gerçek nöronal biyoloji bu modelden daha karmaşıktır.

Aksonsuz bazı nöronlarda dendritler yalnızca pasif alıcı uzantılar değildir. AII amakrin hücrelerinde olduğu gibi dendritik uzantılar üzerinde voltaj bağımlı iyon kanalları bulunabilir ve bu uzantılar aksiyon potansiyeli üretiminde aktif rol oynayabilir.

Bu nedenle nöronal polariteyi yalnızca “dendrit = giriş, akson = çıkış” şeklinde mutlak bir anatomik eşleştirmeyle açıklamak doğru değildir. Nöronların elektriksel ve sinaptik organizasyonu hücre tipine göre değişebilir.

“Apolar nöron” teriminin kullanım sınırları

“Apolar nöron” ifadesi, gelişimsel nörohistoloji bağlamında kullanılabilir ve erken gelişim aşamasındaki uzantısız veya belirgin kutuplaşması olmayan nöroblastları tanımlayabilir. İnsan embriyonik sinir ganglionları üzerine yapılan çalışmalar bu kullanımı doğrudan desteklemektedir.

Buna karşılık yetişkin sinir sistemindeki aksonsuz veya belirgin aksonu olmayan hücreleri tanımlamak için anaxonic neuron terimi daha spesifik bir morfolojik tanımlama sağlar. Nöronal sınıflandırmada retina amakrin hücreleri bu bağlamda anaxonic hücrelere örnek olarak verilmektedir.

Bu iki kavramın birbirine karıştırılması, özellikle nöroanatomi ile kimyasal polaritenin aynı yazıda ele alındığı metinlerde kavramsal hataya yol açabilir.

Tıbbi açıdan apolar kavramının doğru kullanımı

Tıpta “apolar” kelimesinin anlamı kullanıldığı bilim dalına göre değişir. Kimyada apolar molekül, belirgin net dipol momenti bulunmayan moleküldür. Bu özellik molekülün üç boyutlu yük dağılımıyla belirlenir ve bağların polar olup olmamasıyla tek başına açıklanamaz.

Farmakolojide molekülün apolarlığı; lipofililik, membran permeabilitesi, hidrojen bağı kapasitesi, polar yüzey alanı, iyonizasyon ve dağılım özellikleriyle birlikte değerlendirilmelidir. Özellikle kan-beyin bariyerinde tek bir fizikokimyasal parametre yeterli değildir.

Nörohistolojide ise “apolar” kelimesi özellikle gelişimsel nöroblastların morfolojik kutuplaşmasının erken evresini tanımlayabilir. “Anaxonic” ise belirgin aksonun bulunmadığı veya ayırt edilemediği nöronları tanımlamak için kullanılır. Bu iki terim aynı biyolojik olguyu ifade etmez.

Sonuç olarak apolar molekül, apolar nöroblast, anaxonic nöron ve nöronal polarite birbirinden farklı kavramlardır. Aynı kelimenin farklı disiplinlerde kullanılması, kavramların biyolojik veya kimyasal anlamlarının birbirine aktarılabileceği anlamına gelmez.

Apolarlık, temel olarak moleküler yük dağılımının net dipol oluşturmamasıyla ilişkili bir kimyasal özelliktir. Molekül içerisinde polar bağların bulunması, molekülün mutlaka polar olacağı anlamına gelmez; molekülün üç boyutlu geometrisi bağ dipollerinin birbirini dengeleyip dengelemediğini belirler.

Farmakolojik açıdan apolarlık, lipofililik ve membran geçirgenliği arasında önemli bir ilişki vardır; ancak bu ilişki doğrusal ve tek değişkenli değildir. Moleküler büyüklük, polar yüzey alanı, hidrojen bağı özellikleri, iyonizasyon, lipofililik, molekül şekli ve taşıyıcı sistemler ilaçların özellikle kan-beyin bariyerinden geçişini birlikte belirler.

Nörobilimde ise apolar kelimesinin anlamı kimyasal apolarlıktan farklıdır. Embriyonik nörogelişimde apolar nöroblastlar, henüz belirgin hücresel uzantıları ve kutuplaşması gelişmemiş erken nöronal hücreleri ifade edebilir.

Aksonsuz nöronları tanımlayan anaxonic kavramı ise ayrı bir morfolojik kategoridir. AII amakrin hücrelerinde gösterildiği üzere, bir nöronun aksonunun bulunmaması aksiyon potansiyeli üretimini veya aktif elektriksel işlevi ortadan kaldırmaz.

Bu nedenle tıbbi literatürde “apolar” ifadesinin doğru yorumlanabilmesi için kelimenin kimyasal polarite, farmasötik fizikokimya veya nöronal gelişim/morfoloji bağlamlarından hangisinde kullanıldığı mutlaka dikkate alınmalıdır.

Kaynaklar

1. Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., & Palmer, A. M. (2005). Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx, 2(4), 554–571. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.4.554
2. Bruska, M., & Woźniak, W. (1980). Ultrastructural studies on differentiation of nerve cells in the human embryonic and fetal inferior ganglion of the vagus. Anatomischer Anzeiger, 148(1), 30–41.
3. Flowers, P., Theopold, K., Langley, R., & Robinson, W. R. (2019). Chemistry 2e. OpenStax.
4. Fu, X.-C., Wang, G.-P., Shan, H.-L., Liang, W.-Q., & Gao, J.-Q. (2008). Predicting blood-brain barrier penetration from molecular weight and number of polar atoms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70(2), 462–466. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.05.005
5. Kelder, J., Grootenhuis, P. D. J., Bayada, D. M., Delbressine, L. P. C., & Ploemen, J.-P. (1999). Polar molecular surface as a dominating determinant for oral absorption and brain penetration of drugs. Pharmaceutical Research, 16(10), 1514–1519. https://doi.org/10.1023/A:1015040217741
6. Lipinski, C. A. (2004). Lead- and drug-like compounds: The rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies, 1(4), 337–341. https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2004.11.007
7. Olszewska, B., Woźniak, W., Gardner, E., & O’Rahilly, R. (1979). Types of neural cells in the spinal ganglia of human embryos and early fetuses. Zeitschrift für Mikroskopisch-Anatomische Forschung, 93(6), 1182–1199.
8. van de Waterbeemd, H., Camenisch, G., Folkers, G., Chretien, J. R., & Raevsky, O. A. (1998). Estimation of blood-brain barrier crossing of drugs using molecular size and shape, and H-bonding descriptors. Journal of Drug Targeting, 6(2), 151–165. https://doi.org/10.3109/10611869808997889
9. Waterhouse, R. N. (2003). Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Molecular Imaging and Biology, 5(6), 376–389. https://doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014
10. Wu, C., Ivanova, E., Cui, J., Lu, Q., & Pan, Z.-H. (2011). Action potential generation at an axon initial segment-like process in the axonless retinal AII amacrine cell. The Journal of Neuroscience, 31(41), 14654–14659. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1861-11.2011