Akrodisostoz Nedir?

Akrodisostoz, özellikle şiddetli brakidaktili (el ve ayak parmaklarının kısa olması), yüz kemiklerinde gelişimsel farklılıklar, burun ve orta yüz hipoplazisi ve kısa boy ile karakterize, son derece nadir görülen bir iskelet displazisidir. Hastalık bazı bireylerde hormon direnci ve nörogelişimsel etkilenme ile birlikte görülür. Klinik tablo genetik tipe ve kişiye göre değişkenlik gösterebilir. Günümüzde moleküler olarak tanımlanmış başlıca akrodisostoz formları PRKAR1A ve PDE4D genlerindeki heterozigot patojenik varyantlarla ilişkilidir (Silve et al., 2012; Linglart et al., 2012; Michot et al., 2018).

“Akrodisostoz” adı, Yunanca akron (uç, ekstremite) ve dysostosis (anormal kemik gelişimi) terimlerinden türetilmiştir. Hastalık literatürde acrodysostosis, Arkless-Graham syndrome ve Maroteaux-Malamut syndrome gibi adlarla da tanımlanmıştır (Michot et al., 2012; Silve et al., 2012).

Bilinen iki temel formdan biri PRKAR1A, diğeri ise PDE4D genindeki heterozigot varyantlarla ilişkilidir. Her iki gen de hücre içi cAMP–protein kinaz A (PKA) sinyal yolunda görev alır. Bu sinyal sistemi, hormonların G proteinine bağlı reseptörleri üzerinden oluşturduğu hücresel yanıtların yanı sıra iskelet gelişiminde de rol oynar (Linglart et al., 2011; Linglart et al., 2012; Michot et al., 2018).

Akrodisostoz ne kadar nadirdir?

Akrodisostoz çok nadir görülen bir hastalıktır ve kesin toplum prevalansının belirlenmesi güçtür. Bunun başlıca nedenleri hastalığın az sayıda kişide görülmesi, klinik olarak farklı şiddetlerde ortaya çıkabilmesi ve genetik olarak doğrulanmış olgu sayısının sınırlı olmasıdır. 2024 tarihli bir derlemede, literatürde genetik olarak doğrulanmış yaklaşık 150 akrodisostoz olgusunun bulunduğu belirtilmiş ve Fransa’daki beyaz çocuklarda görülme sıklığının 300.000’de 1’den düşük olabileceği aktarılmıştır (Cedervall et al., 2024).

Hastalık kadın ve erkeklerde benzer oranlarda bildirilmektedir. Moleküler olarak doğrulanmış olguların büyük bölümü de novo, yani çocukta ilk kez ortaya çıkan varyantlarla ilişkilidir; bununla birlikte ailevi olgular da tanımlanmıştır (Silve et al., 2012; Linglart et al., 2012; Michot et al., 2018).

Akrodisostozun genetik nedenleri nelerdir?

Akrodisostozun moleküler olarak tanımlanmış iki ana formu PRKAR1A ilişkili akrodisostoz ve PDE4D ilişkili akrodisostozdur. Literatürde bunlar sırasıyla ACRDYS1 ve ACRDYS2 olarak da adlandırılır. PRKAR1A, cAMP’ye yanıt veren protein kinaz A’nın düzenleyici alt birimini; PDE4D ise hücre içindeki cAMP’nin parçalanmasında görev alan fosfodiesteraz enzimini kodlar (Silve et al., 2012; Michot et al., 2012).

PRKAR1A ilişkili akrodisostoz

PRKAR1A genindeki heterozigot patojenik varyantlar özellikle hormon direnci ile seyreden akrodisostoz formuyla ilişkilidir. İlk moleküler çalışmalarda tekrarlayan p.Arg368Ter (R368X) varyantı tanımlanmış ve bu varyantın PKA’nın cAMP’ye yanıtını bozarak hormon sinyalinin hücre içindeki iletimini etkilediği gösterilmiştir (Linglart et al., 2011).

PRKAR1A ilişkili olgularda PTH ve TSH direnci özellikle iyi tanımlanmıştır. Bazı hastalarda G proteinine bağlı reseptörler üzerinden etki gösteren başka hormonların yanıtlarında da bozukluk görülebilir. Bu nedenle bu form, eski literatürde “hormon dirençli akrodisostoz” olarak da adlandırılmıştır (Linglart et al., 2012; Silve et al., 2012).

PDE4D ilişkili akrodisostoz

PDE4D genindeki heterozigot varyantlar akrodisostozun ikinci temel genetik formunu oluşturur. Bu varyantlar çoğunlukla de novo ortaya çıkmış missense değişikliklerdir. PDE4D ilişkili akrodisostozda özellikle orta yüz ve burun hipoplazisi ile nörogelişimsel etkilenme dikkat çekebilir (Michot et al., 2012; Michot et al., 2018).

2018 yılında 27 akrodisostoz olgusunun değerlendirildiği geniş genotip-fenotip çalışmasında PDE4D varyantı bulunan hastaların tamamında karakteristik orta yüz ve burun hipoplazisi ile birlikte belirli düzeyde entelektüel etkilenme bildirilmiştir. Aynı çalışmada PRKAR1A varyantı taşıyan hastalarda hormon direnci tutarlı biçimde görülürken, PDE4D varyantı taşıyan dokuz hastada hormon direnci saptanmamıştır (Michot et al., 2018).

Bu genotip-fenotip ilişkileri klinik açıdan güçlü bir yönlendirici olmakla birlikte, bireysel hastalarda bulguların şiddeti ve dağılımı değişebilir. Bu nedenle hastanın genetik tipi, klinik muayene, radyolojik bulgular ve endokrin değerlendirme ile birlikte ele alınmalıdır (Michot et al., 2018).

Akrodisostozda kemik ve ekstremite bulguları

Akrodisostozun en karakteristik iskelet bulgusu şiddetli brakidaktilidir. Metakarp, metatars ve falanksların kısalması nedeniyle el ve ayaklar kısa ve geniş görünebilir. Özellikle el grafilerinde konik epifizler tipik radyolojik özelliklerden biridir. İleri kemik yaşı ve karpal kemiklerde ileri maturasyon da tanımlanmıştır (Silve et al., 2012; Michot et al., 2012).

Boy kısalığı sık görülen bir özelliktir. Bazı hastalarda doğumda gebelik yaşına göre küçük olma ve büyüme hızında azalma görülebilir. PRKAR1A ilişkili olgularda kısa boy ve ileri kemik maturasyonu belirgin özellikler arasında yer alırken, PDE4D ilişkili hastalarda büyüme ve iskelet bulgularının şiddeti değişebilir (Linglart et al., 2011; Michot et al., 2018).

Omurga tutulumu da klinik açıdan önemlidir. Akrodisostozda spinal kanal stenozu bildirilmiş ve özellikle erişkin hastalarda nörolojik bulgulara yol açabildiği gösterilmiştir. Omurga grafilerinde lomber interpediküler mesafenin normal kaudal genişlemesinin yetersiz olması karakteristik radyolojik bulgulardan biridir. Semptomatik spinal stenoz gelişen bazı hastalarda cerrahi dekompresyon uygulanmıştır (Petersen et al., 2001; Hamanishi et al., 1993).

Yüz ve kraniyofasiyal bulgular

Akrodisostozda karakteristik yüz görünümü özellikle nazal ve orta yüz hipoplazisi ile ilişkilidir. Burun köprüsünün basık görünmesi, burun hipoplazisi ve maksillanın gelişimsel olarak küçük olması yüz profilini belirgin biçimde değiştirebilir. PDE4D ilişkili olgularda orta yüz ve burun hipoplazisi özellikle belirgin bir fenotipik özellik olarak tanımlanmıştır (Michot et al., 2012; Michot et al., 2018).

Diş ve çene gelişimindeki bozukluklar da klinik tabloda yer alabilir. Maloklüzyon ve diğer ortodontik sorunlar görülebilir. Bu nedenle büyüme döneminde ağız ve diş sağlığının düzenli değerlendirilmesi önemlidir (Silve et al., 2012; Michot et al., 2018).

Nörogelişimsel bulgular

Nörogelişimsel etkilenme özellikle PDE4D ilişkili akrodisostozda daha belirgin görülmektedir. Öğrenme güçlüğü, gelişimsel gecikme ve entelektüel yetersizlik farklı derecelerde ortaya çıkabilir. 2018 yılındaki genotip-fenotip çalışmasında PDE4D varyantı taşıyan tüm hastalarda bir düzeyde entelektüel etkilenme bildirilmiştir (Michot et al., 2018).

PRKAR1A ilişkili akrodisitozda nörogelişimsel bulgular daha değişken olmakla birlikte gelişimsel değerlendirme klinik izlemin önemli bir parçasıdır. Özellikle çocukluk çağında dil, motor gelişim, öğrenme ve bilişsel işlevlerin yaşa uygun biçimde değerlendirilmesi yararlıdır (Michot et al., 2018).

Endokrin bulgular ve hormon direnci

Akrodisitozda endokrin özelliklerin en iyi tanımlanmış örneği PTH ve TSH direncidir. Bu özellik özellikle PRKAR1A ilişkili formda belirgindir. PTH direncinde serum PTH düzeyi yüksek veya uygunsuz biçimde normal olabilir; buna kalsiyum düzeyinde düşüklük veya normal-alt sınır değerler ve fosfor yüksekliği eşlik edebilir. PTH yanıtındaki bozukluk, cAMP aracılı hormon sinyal yolundaki değişiklikle ilişkilidir (Linglart et al., 2011; Silve et al., 2012).

TSH direnci ise yüksek TSH düzeyleriyle birlikte serbest tiroksinin normal veya düşük bulunması şeklinde ortaya çıkabilir. PRKAR1A ilişkili hastalarda LH, FSH, GHRH, kalsitonin ve diğer G proteinine bağlı reseptörler üzerinden etkili hormonların yanıtlarında da değişiklikler bildirilmiştir; ancak bu bulguların tüm hastalarda bulunması beklenmez (Silve et al., 2012).

Bu nedenle akrodisitoz tanısı alan bireylerde kalsiyum, fosfor, PTH ve tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesi klinik açıdan önemlidir. Büyüme veya pubertal gelişim ile ilgili sorunlar bulunduğunda ilgili endokrinolojik incelemeler genişletilebilir (Mantovani et al., 2018).

Akrodisostoz nasıl teşhis edilir?

Tanı, karakteristik klinik ve radyolojik bulguların bir arada değerlendirilmesiyle başlar. Şiddetli brakidaktili, konik epifizler, yüz ve burun hipoplazisi ve kısa boy akrodisitoz açısından önemli ipuçlarıdır (Silve et al., 2012; Michot et al., 2012).

El ve ayak grafileri, brakidaktilinin dağılımını ve epifiz özelliklerini değerlendirmek için önemlidir. Kemik yaşı, büyüme ve iskelet maturasyonunun değerlendirilmesine yardımcı olabilir. Omurga görüntülemesi özellikle ağrı, uyuşma, güçsüzlük, yürüme bozukluğu veya diğer nörolojik belirtiler bulunan hastalarda spinal stenoz açısından değerlendirilmelidir (Petersen et al., 2001).

Endokrin değerlendirmede serum kalsiyum, fosfor, PTH ve tiroid fonksiyon testleri temel incelemeler arasındadır. Klinik tabloya göre büyüme, pubertal gelişim ve diğer hormon eksenleri ayrıca değerlendirilir (Silve et al., 2012; Mantovani et al., 2018).

Kesin tanının desteklenmesinde moleküler genetik testler önemlidir. PRKAR1A ve PDE4D genlerinin analizi, klinik tabloya göre hedeflenmiş genetik test veya iskelet displazilerini içeren daha geniş bir gen paneli kullanılabilir. İlk değerlendirmelerde sonuç alınamadığında ekzom dizileme gibi daha geniş kapsamlı yöntemler tanısal sürece dahil edilebilir (Michot et al., 2012; Michot et al., 2018).

Ayırıcı tanıda hangi hastalıklar düşünülür?

Akrodisostozun en önemli ayırıcı tanılarından biri Albright herediter osteodistrofisi (AHO) fenotipinin görüldüğü GNAS ilişkili hastalıklardır. Brakidaktili, kısa boy, yüz özellikleri, obezite ve hormon direnci gibi bulgular iki hastalık grubunda da görülebilir. Ancak akrodisitozda özellikle belirgin yüz ve burun hipoplazisi ile karakteristik radyolojik özellikler tanısal ayrımda önem taşır (Silve et al., 2012; Mantovani et al., 2018).

Psödohipoparatiroidizm ve ilişkili hastalıklar da ayırıcı tanıda önemlidir. Bu hastalıklar GNAS ve ilişkili sinyal mekanizmalarıyla bağlantılıdır. Akrodisitozda ise PRKAR1A veya PDE4D değişiklikleri söz konusudur. Günümüzde moleküler genetik inceleme, klinik olarak birbirine benzeyen bu tabloların ayrımında önemli bir araçtır (Linglart et al., 2011; Mantovani et al., 2018).

PDE4D genini içeren daha büyük genomik delesyonlar da ayrıca değerlendirilmelidir. PDE4D’deki heterozigot nokta varyantları akrodisitozla ilişkilendirilirken, PDE4D’yi içeren 5q12.1 bölgesindeki genomik delesyonlar farklı bir nörogelişimsel sendromla ilişkilidir. Bu nedenle PDE4D ile ilişkili bütün genetik değişiklikler aynı klinik tabloyu oluşturmaz (Mantovani et al., 2018).

Diğer brakidaktili sendromları ve akromelik iskelet displazileri de klinik, radyolojik ve moleküler özelliklere göre ayırıcı tanıda değerlendirilir. Özellikle konik epifizlerin eşlik ettiği belirgin brakidaktili ve karakteristik kraniyofasiyal bulgular akrodisitoz için önemli ipuçları sağlar (Michot et al., 2018).

Akrodisostoz nasıl tedavi edilir?

Akrodisitozun genetik nedenini ortadan kaldıran özgül bir tedavi bulunmamaktadır. Tedavi, hastanın klinik bulgularına göre düzenlenen multidisipliner izlem ve destekleyici yaklaşımlardan oluşur. Endokrinoloji, tıbbi genetik, çocuk sağlığı, ortopedi, radyoloji, nöroloji, diş hekimliği ve gelişimsel destek birimleri gerektiğinde birlikte çalışabilir (Michot et al., 2018; Mantovani et al., 2018).

PTH direnci bulunan hastalarda kalsiyum-fosfor dengesinin sağlanması ve uygun durumlarda aktif D vitamini analogları ile kalsiyum tedavisi uygulanabilir. TSH direncinde tiroid fonksiyonlarına göre levotiroksin tedavisi kullanılabilir. Büyüme ve pubertal gelişim bozuklukları ise çocuk endokrinolojisi tarafından ayrıca değerlendirilir (Mantovani et al., 2018).

Spinal stenoz gelişen hastalarda nörolojik muayene ve uygun görüntüleme yapılır. Nörolojik bası oluşturan ve semptomatik hale gelen olgularda cerrahi dekompresyon gerekebilir. Literatürde akrodisitoza bağlı spinal stenoz nedeniyle dekompresyon uygulanmış ve nörolojik iyileşme sağlanmış hastalar bildirilmiştir (Petersen et al., 2001; Hamanishi et al., 1993).

Ortodontik ve çene gelişimiyle ilişkili sorunlarda diş hekimliği ve ortodonti değerlendirmesi yapılır. Gelişimsel gecikme veya öğrenme güçlüğü bulunan çocuklarda erken gelişimsel destek, özel eğitim ve konuşma-dil terapisi bireysel gereksinimlere göre planlanabilir (Michot et al., 2018).

Takipte nelere dikkat edilir?

Akrodisitoz tanısı alan çocuklarda boy, kilo, büyüme hızı, kemik maturasyonu, gelişimsel basamaklar ve pubertal gelişim düzenli olarak izlenmelidir. Endokrin özelliklere göre PTH-kalsiyum-fosfor ekseni ve tiroid fonksiyonları takip edilir (Mantovani et al., 2018).

Omurga açısından özellikle ilerleyici ağrı, uyuşma, güç kaybı, yürüme bozukluğu veya diğer nörolojik belirtiler önem taşır. Bu bulgular ortaya çıktığında spinal stenoz açısından uygun görüntüleme yapılması gerekir (Petersen et al., 2001; Hamanishi et al., 1993).

2018 tarihli geniş genotip-fenotip çalışmasında akrodisitozlu bireylerin uzun dönem izlemi sırasında kardiyovasküler ve tromboembolik risk faktörlerinin de dikkate alınması gerektiği vurgulanmıştır. Bu nedenle takip, yalnızca iskelet bulguları ve hormonlarla sınırlı tutulmamalı; hastanın genel klinik durumuna göre genişletilmelidir (Michot et al., 2018).

Genetik danışmanlık

Akrodisitoz, moleküler olarak doğrulanmış başlıca formları açısından otozomal dominant kalıtım gösterir. Hastaların büyük bölümünde hastalığa neden olan varyant de novo ortaya çıkar; ancak ailevi geçiş de mümkündür (Silve et al., 2012; Linglart et al., 2012).

Bir bireyde hastalığa neden olan heterozigot varyant kesin olarak saptandığında, etkilenen bireyin bu varyantı her gebelikte çocuğuna aktarma olasılığı %50‘dir. De novo varyant taşıyan bir çocukta ebeveynlerin somatik kan örneklerinde varyant bulunmayabilir; ancak üreme hücrelerinde mozaiklik olasılığı nedeniyle aileye verilecek tekrarlama riski genetik danışmanlık kapsamında bireysel olarak değerlendirilmelidir (Mantovani et al., 2018).

Prognoz

Akrodisitozun seyri genetik tipe ve bireysel klinik özelliklere göre değişir. Şiddetli brakidaktili, yüz özellikleri ve kısa boy kalıcı iskelet bulgularıdır. Buna karşılık hormon direnci uygun endokrinolojik tedaviyle yönetilebilir; spinal stenoz gibi komplikasyonların erken tanınması nörolojik sonuçların iyileştirilmesine katkı sağlayabilir (Michot et al., 2018; Petersen et al., 2001).

Hastalığın çok nadir olması nedeniyle yaşam beklentisi ve erişkin dönemdeki uzun dönem sonuçlara ilişkin geniş popülasyon çalışmalarının sayısı sınırlıdır. Bu nedenle bütün hastalar için kesin bir yaşam süresi veya tek tip uzun dönem prognoz vermek yerine, klinik bulgular ve komplikasyonlar temelinde bireysel takip yapılması daha uygundur (Michot et al., 2018; Cedervall et al., 2024).

Akrodisitoz; şiddetli brakidaktili, konik epifizler, yüz ve burun hipoplazisi, kısa boy ve değişen derecelerde endokrin veya nörogelişimsel bulgularla seyreden çok nadir bir iskelet displazisidir. Hastalığın moleküler olarak tanımlanmış başlıca formları PRKAR1A ve PDE4D genlerindeki heterozigot patojenik varyantlarla ilişkilidir (Silve et al., 2012; Michot et al., 2012; Michot et al., 2018).

PRKAR1A ilişkili akrodisitozda hormon direnci, özellikle PTH ve TSH direnci, öne çıkan özelliklerden biridir. PDE4D ilişkili akrodisitozda ise orta yüz ve burun hipoplazisi ile nörogelişimsel etkilenme daha belirgin bir fenotip oluşturabilir (Linglart et al., 2012; Michot et al., 2018).

Tanı; klinik değerlendirme, radyolojik inceleme, uygun endokrinolojik testler ve moleküler genetik analizlerin birlikte değerlendirilmesiyle konur. Tedavi multidisiplinerdir ve özellikle hormon direncinin yönetilmesi, büyüme-gelişmenin izlenmesi, spinal stenoz gibi iskelet komplikasyonlarının erken tanınması, diş-çene sorunlarının tedavisi ve gelişimsel desteğin sağlanmasına odaklanır (Mantovani et al., 2018; Michot et al., 2018).

Kaynaklar:

1. Cedervall, T., et al. (2024). Phosphodiesterase 4D activity in acrodysostosis-associated neural pathology: Too much or too little? Brain Communications, 6(4), fcae225. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcae225
2. Hamanishi, C., Nagata, Y., Nagao, Y., Sohen, S., & Tanaka, S. (1993). Acrodysostosis associated with spinal canal stenosis. Spine, 18(13), 1922–1925. https://doi.org/10.1097/00007632-199310000-00035
3. Linglart, A., Fryssira, H., Hiort, O., Holterhus, P.-M., Pérez de Nanclares, G., Argente, J., Heinrichs, C., Kuechler, G., Mantovani, G., Leheup, B., Wicart, P., Chassot, V., Schmidt, D., Rubio-Cabezas, O., Richter-Unruh, A., Berrade, S., Pereda, A., Boros, E., & others. (2012). PRKAR1A and PDE4D mutations cause acrodysostosis but two distinct syndromes with or without GPCR-signaling hormone resistance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(12), E2328–E2338. https://doi.org/10.1210/jc.2012-2326
4. Linglart, A., Menguy, C., Couvineau, A., Auzan, C., Gunes, Y., Cancel, M., Motte, E., Pinto, G., Chanson, P., Bougnères, P., Clauser, E., & Silve, C. (2011). Recurrent PRKAR1A mutation in acrodysostosis with hormone resistance. New England Journal of Medicine, 364(23), 2218–2226. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1012717
5. Mantovani, G., Bastepe, M., Monk, D., de Sanctis, L., Thiele, S., Usardi, A., Ahmed, S. F., Bufo, R., Choplin, T., De Filippo, G., Devernois, G., Eggermann, T., Elli, F. M., Freson, K., García Ramírez, A., Germain-Lee, E. L., Groussin, L., Hamdy, N., Hanna, P., … Linglart, A. (2018). Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First international Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology, 14(8), 476–500. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0042-0
6. Michot, C., Le Goff, C., Goldenberg, A., Abhyankar, A., Klein, C., Kinning, E., Guerrot, A.-M., Flahaut, P., Duncombe, A., Baujat, G., Lyonnet, S., Thalassinos, C., Nitschke, P., Casanova, J.-L., Le Merrer, M., Munnich, A., & Cormier-Daire, V. (2012). Exome sequencing identifies PDE4D mutations as another cause of acrodysostosis. The American Journal of Human Genetics, 90(4), 740–745. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.03.003
7. Michot, C., Le Goff, C., Blair, E., Blanchet, P., Capri, Y., Gilbert-Dussardier, B., Goldenberg, A., Henderson, A., Isidor, B., Kayserili, H., Kinning, E., Le Merrer, M., Lyonnet, S., Odent, S., Simsek-Kiper, P. Ö., Quelin, C., Savarirayan, R., Simon, M., Splitt, M., Verhagen, J. M. A., Verloes, A., Munnich, A., Baujat, G., & Cormier-Daire, V. (2018). Expanding the phenotypic spectrum of variants in PDE4D/PRKAR1A: From acrodysostosis to acroscyphodysplasia. European Journal of Human Genetics, 26(11), 1611–1622. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0135-1
8. Petersen, M. B., et al. (2001). Radiographic findings and Gs-alpha bioactivity studies and mutation screening in acrodysostosis indicate a different etiology from pseudohypoparathyroidism. American Journal of Medical Genetics, 101(2), 152–159.
9. Silve, C., Le Stunff, C., Motte, E., Gunes, Y., Linglart, A., & Clauser, E. (2012). Acrodysostosis syndromes. BoneKEy Reports, 1, 225. https://doi.org/10.1038/bonekey.2012.225