Hürthle Hücreli (Onkositik) Tiroid Karsinomu

Hürthle hücreli tiroid karsinomu, güncel adıyla onkositik tiroid karsinomu (oncocytic thyroid carcinoma), tiroid follikül epitelinden köken alan diferansiye tiroid maligniteleri arasında yer alan, kendine özgü histopatolojik, moleküler ve klinik özelliklere sahip bir tümördür. Geçmiş yıllarda folliküler tiroid karsinomunun onkositik (Hürthle hücreli) varyantı olarak değerlendirilmiş olmakla birlikte, son yıllarda moleküler genetik, tümör biyolojisi ve klinik davranışına ilişkin elde edilen veriler bu neoplazinin folliküler tiroid karsinomundan belirgin farklılıklar gösterdiğini ortaya koymuştur.

Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2022 Endokrin Organ Tümörleri Sınıflandırması’nda Hürthle hücreli karsinom, folliküler tiroid karsinomunun bir alt tipi olarak değil, bağımsız bir diferansiye tiroid kanseri alt grubu şeklinde tanımlanmaktadır. Güncel terminolojide “oncocytic thyroid carcinoma” ifadesi tercih edilmekle birlikte, klinik uygulamada ve literatürde “Hürthle hücreli tiroid karsinomu” terimi halen yaygın olarak kullanılmaktadır.

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomu, diğer diferansiye tiroid kanserlerinden farklı olarak daha belirgin mitokondriyal değişiklikler göstermesi, radyoaktif iyot tutulumunun daha düşük olması, vasküler invazyon eğiliminin daha fazla bulunması ve hematojen metastaz riskinin daha yüksek olması nedeniyle ayrı bir klinik yaklaşım gerektirir. Özellikle geniş invaziv tümörlerde biyolojik davranış papiller tiroid kanserine göre daha agresif olabilir.

Tanının temelini cerrahi spesimen üzerinde kapsül ve vasküler invazyonun gösterilmesi oluşturur. Bu nedenle ince iğne aspirasyon biyopsisinde Hürthle hücreli adenom ile Hürthle hücreli karsinom güvenilir şekilde birbirinden ayırt edilemez ve kesin tanı çoğunlukla cerrahi sonrası histopatolojik inceleme ile konulur.

Epidemiyoloji

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomu, diferansiye tiroid kanserleri içerisinde nispeten nadir görülen malignitelerden biridir ve tüm diferansiye tiroid kanserlerinin yaklaşık %3–5’ini oluşturur. İyot eksikliği bulunan bölgelerde görülme sıklığında hafif artış bildirilebilmekle birlikte, coğrafi dağılım papiller tiroid kanseri kadar belirgin değildir.

Tanı çoğunlukla yaşamın beşinci ile yedinci dekatları arasında konulmaktadır. Ortalama tanı yaşı 55–65 yıl olup çocukluk çağında oldukça nadirdir. Kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmesine rağmen bu fark papiller tiroid kanserindeki kadar belirgin değildir; kadın/erkek oranı yaklaşık 2:1 olarak bildirilmektedir.

Son yıllarda yüksek çözünürlüklü ultrasonografinin yaygın kullanılmasıyla birlikte küçük onkositik neoplazilerin tanı sıklığında artış gözlenmektedir. Bununla birlikte klinik olarak anlamlı invaziv Hürthle hücreli karsinomların insidansı belirgin bir artış göstermemektedir.

Bölgesel lenf nodu metastazı papiller tiroid kanserine göre daha düşük oranda görülürken, uzak metastaz gelişme olasılığı özellikle yaygın vasküler invazyon bulunan olgularda daha yüksektir. En sık uzak metastaz bölgeleri akciğer ve kemiktir.

Etiyoloji ve Risk Faktörleri

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomunun kesin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Hastalık büyük oranda sporadik olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte çevresel, genetik ve moleküler çeşitli faktörlerin tümör gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.

İleri Yaş

En önemli epidemiyolojik risk faktörlerinden biri ileri yaştır. Yaşlanma ile birlikte mitokondriyal DNA’da biriken mutasyonlar, oksidatif stresin artması ve hücresel enerji metabolizmasındaki bozulmalar onkositik dönüşüm gelişimine katkıda bulunmaktadır. İleri yaş aynı zamanda daha agresif tümör davranışı ile de ilişkilidir.

İyonizan Radyasyon

Papiller tiroid kanserinde olduğu kadar güçlü olmamakla birlikte çocukluk döneminde baş-boyun bölgesine maruz kalınan iyonizan radyasyonun onkositik tiroid neoplazilerinin gelişim riskini artırabileceği düşünülmektedir. Ancak radyasyon ile Hürthle hücreli karsinom arasındaki ilişki papiller karsinomdaki kadar belirgin değildir.

Uzun Süreli Nodüler Tiroid Hastalığı

Uzun yıllar devam eden multinodüler guatr ve kronik nodüler tiroid hastalıkları zemininde onkositik hücre değişiklikleri gelişebilir. Bu olguların küçük bir kısmında zaman içerisinde malign transformasyon meydana gelebilir.

Otoimmün Tiroid Hastalıkları

Hashimoto tiroiditi başta olmak üzere kronik lenfositik tiroiditlerde Hürthle hücre metaplazisi oldukça sık görülmektedir. Bununla birlikte Hürthle hücresi varlığı tek başına malignite anlamına gelmez. Kronik inflamasyonun oluşturduğu oksidatif stresin onkositik değişime katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Genetik ve Moleküler Risk Faktörleri

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomlarında en dikkat çekici moleküler özellik mitokondriyal DNA mutasyonlarının yaygınlığıdır. Elektron transport zincirini oluşturan kompleks I genlerinde meydana gelen mutasyonlar, mitokondri fonksiyonunu bozarak hücre içerisinde binlerce mitokondrinin birikmesine neden olur. Bu durum Hürthle hücrelerinin karakteristik granüler ve yoğun eozinofilik sitoplazmasını oluşturur.

Nükleer genom düzeyinde ise özellikle TERT promotör mutasyonları, TP53 mutasyonları ve yaygın kromozomal kayıplar agresif biyolojik davranış ile ilişkilidir. Son yıllarda yapılan genomik çalışmalar, near-haploidizasyon olarak adlandırılan yaygın kromozomal kayıpların bu tümör grubunun ayırt edici moleküler özelliklerinden biri olduğunu göstermiştir.

Ailesel Yatkınlık

Vakaların büyük çoğunluğu sporadiktir. Ailesel geçiş oldukça nadirdir ve belirgin bir herediter sendrom ile güçlü ilişki gösterilmemiştir. Bununla birlikte ailesel diferansiye tiroid kanseri bulunan bireylerde dikkatli klinik değerlendirme önerilmektedir.

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomunun gelişiminde tek bir risk faktörü sorumlu değildir. Hastalık, yaşlanma, mitokondriyal hasar, genetik değişiklikler ve çevresel etkenlerin birlikte rol oynadığı çok faktörlü bir süreç sonucunda ortaya çıkmaktadır. Günümüzde hastalığın biyolojik davranışını belirleyen en önemli faktörlerin, klasik çevresel risklerden ziyade tümöre özgü moleküler özellikler ve invazyon paternleri olduğu kabul edilmektedir.

Patogenez, Moleküler Biyoloji ve Histopatolojik Özellikler

Patogenez

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomunun patogenezi, diferansiye tiroid kanserleri içerisinde en özgün biyolojik mekanizmalardan birini oluşturur. Papiller tiroid karsinomunda sürücü mutasyonlar (özellikle BRAF ve RET/PTC yeniden düzenlenmeleri), folliküler tiroid karsinomunda ise RAS mutasyonları ve PAX8::PPARG füzyonu ön planda iken, onkositik tiroid karsinomunun gelişiminde temel rolü mitokondriyal genomdaki değişiklikler ve buna bağlı gelişen metabolik yeniden programlanma üstlenmektedir.

Bu tümörlerin ayırt edici özelliği, sitoplazmada aşırı miktarda mitokondri birikmesidir. Elektron mikroskobik incelemelerde, normal tiroid follikül hücrelerine göre birkaç kat fazla sayıda, yapısal olarak anormal mitokondriler izlenmektedir. Bu nedenle onkositik hücreler geniş, granüler ve yoğun eozinofilik sitoplazmaları ile karakterizedir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu yalnızca morfolojik bir değişiklik oluşturmaz; aynı zamanda enerji metabolizmasını, oksidatif stres düzeyini, apoptotik mekanizmaları ve tümör hücresinin tedaviye verdiği yanıtı da belirgin şekilde etkiler. Günümüzde onkositik tiroid karsinomunun, klasik diferansiye tiroid kanserlerinden farklı bir metabolik fenotipe sahip olduğu kabul edilmektedir.

Mitokondriyal Disfonksiyon

Onkositik dönüşümün temelini mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonları oluşturur. Özellikle oksidatif fosforilasyonda görev alan Kompleks I alt birimlerini kodlayan genlerde gelişen mutasyonlar sonucunda elektron transport zincirinin etkinliği azalır.

ATP üretimindeki azalma hücre tarafından daha fazla mitokondri sentezlenmesiyle telafi edilmeye çalışılır. Ancak yeni oluşan mitokondrilerin önemli bir bölümü de yapısal ve fonksiyonel olarak bozuktur. Sonuçta sitoplazmada çok sayıda, ancak enerji üretme kapasitesi düşük mitokondri birikir.

Bu süreç aşağıdaki biyolojik sonuçlara yol açmaktadır:

• Hücresel ATP üretiminin azalması
• Reaktif oksijen türlerinin (ROS) artması
• Oksidatif DNA hasarının gelişmesi
• Mitokondriyal biyogenezin artması
• Apoptoz mekanizmalarının bozulması
• Hücresel yaşlanma süreçlerinin hızlanması

Artmış oksidatif stres yalnızca yeni mutasyonların oluşmasını kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda tümör progresyonunu destekleyen sinyal yolaklarını da aktive eder.

Metabolik Yeniden Programlanma

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomunda enerji metabolizması normal tiroid dokusundan belirgin şekilde farklıdır.

Normal follikül hücrelerinde enerji üretiminin büyük bölümü oksidatif fosforilasyon yoluyla sağlanırken, onkositik tümör hücreleri mitokondriyal fonksiyon bozukluğu nedeniyle alternatif metabolik yolları kullanmaya yönelmektedir.

Bu metabolik adaptasyon;

• glukoz tüketiminde artış,
• laktat üretiminde yükselme,
• aminoasit metabolizmasında değişiklik,
• yağ asidi oksidasyonunda düzensizlik

ile karakterizedir.

Bu biyolojik özellikler aynı zamanda pozitron emisyon tomografisinde (FDG-PET/BT) gözlenen yüksek florodeoksiglukoz tutulmasının da temel nedenlerinden biridir. Radyoaktif iyot tutmayan birçok metastatik onkositik karsinom odağı PET/BT’de belirgin hipermetabolik görünüm sergiler.

Moleküler Genetik

Son on yıl içerisinde gerçekleştirilen geniş kapsamlı genomik çalışmalar, onkositik tiroid karsinomunun moleküler profilinin diğer diferansiye tiroid kanserlerinden belirgin biçimde ayrıldığını göstermiştir.

Mitokondriyal DNA Mutasyonları

En sık saptanan genetik değişiklikler mitokondriyal genomdadır.

Bu mutasyonlar özellikle:

• ND1
• ND2
• ND4
• ND5
• ND6

genlerinde yoğunlaşmaktadır. Bu genler elektron transport zincirinin Kompleks I yapısında görev aldığından, oluşan mutasyonlar oksidatif fosforilasyonu doğrudan bozmaktadır.

Mitokondriyal DNA mutasyonlarının yüksek sıklığı, onkositik tiroid karsinomunun ayırt edici moleküler özelliklerinden biri olarak kabul edilmektedir.

Kromozomal Değişiklikler

Hürthle hücreli (onkositik) tiroid karsinomunda klasik diferansiye tiroid kanserlerinden farklı olarak yaygın kromozomal kayıplar görülmektedir.

En dikkat çekici özelliklerden biri near-haploidization olarak adlandırılan kromozomal paternidir.

Bu durumda çok sayıda kromozomun tek kopyaya düşmesi söz konusudur. Daha sonra bazı kromozomlarda yeniden duplikasyon gelişebilir. Bu durum genomik instabilitenin önemli göstergelerinden biridir.

Bu kromozomal yapı;

• agresif biyolojik davranış,
• vasküler invazyon,
• uzak metastaz gelişimi

ile ilişkilendirilmektedir.

TERT Promotör Mutasyonları

TERT promotör mutasyonları özellikle ileri evre tümörlerde daha sık görülmektedir.

Telomeraz aktivitesinin artmasına neden olan bu mutasyonlar;

• daha hızlı tümör büyümesi,
• lokal invazyon,
• uzak metastaz,
• hastalığa bağlı mortalite

ile güçlü ilişki göstermektedir.

Minimal invaziv tümörlerde nadir görülmesine karşın yaygın invaziv karsinomlarda prognostik açıdan önemli belirteçlerden biri olarak kabul edilmektedir.

TP53 Mutasyonları

TP53 mutasyonları erken evre onkositik tümörlerde nadir görülmektedir.

Ancak dediferansiyasyon gelişen, kötü diferansiye veya anaplastik dönüşüm gösteren olgularda görülme sıklığı belirgin şekilde artmaktadır.

Bu mutasyonların varlığı yüksek proliferasyon indeksi ve kötü prognoz ile ilişkilidir.

RAS Mutasyonları

RAS mutasyonları bazı olgularda görülebilmesine rağmen, folliküler tiroid karsinomundaki kadar baskın değildir.

Benzer şekilde BRAF V600E mutasyonu da papiller tiroid kanserine göre oldukça nadirdir.

Bu nedenle moleküler profil açısından onkositik tiroid karsinomu diğer diferansiye tiroid kanserlerinden belirgin şekilde ayrılmaktadır.

Hürthle Hücresi (Onkosit)

Hürthle hücresi, tiroid follikül epitelinin çeşitli uyarılara karşı geliştirdiği onkositik dönüşüm sonucunda oluşan büyük epitel hücresidir.

Bu hücreler yalnızca malign tümörlerde değil, birçok benign tiroid hastalığında da görülebilir. Dolayısıyla Hürthle hücresi varlığı tek başına malignite göstergesi değildir.

Mikroskopik Özellikler

Tipik Hürthle hücresi aşağıdaki morfolojik özellikleri taşır:

• Normal follikül hücrelerinden belirgin derecede büyüktür.
• Sitoplazması bol, granüler ve yoğun eozinofiliktir.
• Sitoplazmadaki granüler görünüm çok sayıdaki mitokondriden kaynaklanır.
• Hücre sınırları belirgindir.
• Çekirdek genellikle yuvarlak veya ovaldir.
• Nükleoller belirgindir.
• Bazı olgularda belirgin nükleer pleomorfizm görülebilir.

Elektron mikroskobunda sitoplazmanın büyük bölümünü mitokondrilerin doldurduğu izlenmektedir.

Hürthle Hücrelerinin Görüldüğü Benign Hastalıklar

Onkositik hücreler yalnızca karsinomlarda bulunmaz.

En sık görüldükleri benign durumlar şunlardır:

• Kronik lenfositik (Hashimoto) tiroiditi
• Multinodüler guatr
• Graves hastalığı
• Foliküler adenom
• Hürthle hücreli adenom
• Yaşlanmaya bağlı onkositik değişiklikler

Bu nedenle ince iğne aspirasyon biyopsisinde yalnızca onkositik hücrelerin görülmesi malignite tanısı koydurucu değildir.

Histopatolojik Özellikler

Makroskopik olarak onkositik tiroid karsinomları çoğunlukla iyi sınırlı, kapsüllü, kahverengi ile kırmızı-kahverengi arasında değişen renklerde solid nodüller şeklinde izlenir.

Kesit yüzeyinde geniş eozinofilik görünüm, yer yer hemorajik alanlar ve nadiren kistik dejenerasyon görülebilir.

Mikroskobik incelemede;

• tümör hücrelerinin en az %75’inin onkositik morfoloji göstermesi,
• folliküler, trabeküler veya solid büyüme paternleri oluşturması,
• belirgin granüler eozinofilik sitoplazma içermesi

tanısal açıdan önemlidir.

Mitotik aktivite genellikle düşüktür; ancak ileri evre tümörlerde mitoz sayısı artabilir. Yaygın tümör nekrozu, yüksek mitotik indeks ve belirgin nükleer atipi daha agresif biyolojik davranış lehine değerlendirilmelidir.

Adenom ile Karsinom Ayrımı

Onkositik tiroid neoplazilerinde en önemli tanısal sorun, adenom ile karsinom ayrımıdır.

Bu ayrım sitolojik inceleme ile yapılamaz. İnce iğne aspirasyon biyopsisinde yalnızca onkositik hücre populasyonu görülür ve sonuç çoğunlukla Bethesda Kategori IV (Foliküler neoplazi/Hürthle hücreli neoplazi şüphesi) olarak rapor edilir.

Kesin malignite tanısı yalnızca cerrahi spesimenin histopatolojik değerlendirilmesi ile konulabilir.

Tanı için aşağıdaki bulgulardan en az birinin gösterilmesi gerekir:

• kapsül invazyonu,
• vasküler invazyon,
• tiroid dışına uzanım (ekstratiroidal ekstansiyon),
• metastatik hastalığın varlığı.

Özellikle yaygın vasküler invazyon, onkositik tiroid karsinomunda uzak metastaz gelişimi açısından en güçlü histopatolojik belirteçlerden biridir.

Bu nedenle kapsülün tamamının dikkatle örneklenmesi ve tüm kapsül boyunca histolojik inceleme yapılması, doğru tanı için kritik öneme sahiptir.

Klinik Bulgular, Tanısal Yaklaşım ve Ayırıcı Tanı

Klinik Bulgular

Onkositik (Hürthle hücreli) tiroid karsinomu, erken evrede çoğunlukla asemptomatik seyreden ve büyük ölçüde tiroid nodüllerinin değerlendirilmesi sırasında tesadüfen saptanan bir malignitedir. Klinik tablo; tümörün boyutu, invazyon derecesi, lokal yayılımı, metastatik potansiyeli ve eşlik eden tiroid hastalıklarına göre değişkenlik gösterir.

Papiller tiroid karsinomundan farklı olarak bölgesel lenf nodu metastazı daha seyrek görülürken, vasküler invazyon ve hematojen yayılım daha belirgindir. Bu nedenle bazı hastalarda ilk başvuru bulgusu uzak metastaza bağlı semptomlar olabilir.

Başvuru Bulguları

Hastaların büyük bölümünde ilk bulgu tek taraflı, yavaş büyüyen tiroid nodülüdür.

Başlıca başvuru nedenleri şunlardır:

• Boyunda ele gelen kitle
• Boyunda dolgunluk hissi
• Kozmetik deformite
• Tiroid ultrasonografisinde saptanan insidental nodül
• Başka nedenle yapılan görüntülemelerde rastlantısal tiroid lezyonu

Tiroid nodüllerinin büyük çoğunluğu benign olduğundan, yalnızca nodül varlığı malignite açısından özgül değildir.

Lokal Bası Bulguları

Tümör büyüdükçe komşu anatomik yapılara bası gelişebilir.

En sık görülen semptomlar:

Disfaji

Özellikle posterior yerleşimli veya büyük hacimli tümörlerde özofagus basısına bağlı yutma güçlüğü gelişebilir.

İlk olarak katı gıdalara karşı ortaya çıkan disfaji zamanla sıvıları da etkileyebilir.

Ses Kısıklığı

Rekürren laringeal sinirin doğrudan invazyonu veya kompresyonu sonucu gelişebilir.

Ses kısıklığı;

• ileri yaş,
• büyük tümör,
• ekstratiroidal yayılım

varlığında malignite açısından önemli alarm bulgularından biridir.

Preoperatif vokal kord paralizisi saptanması lokal invazyon olasılığını önemli ölçüde artırmaktadır.

Dispne

Trakea basısı veya invazyonu gelişen olgularda görülür.

Başlangıçta yalnızca efor sırasında ortaya çıkarken ilerleyen hastalıkta istirahatte de nefes darlığı oluşabilir.

Nadir olgularda akut hava yolu obstrüksiyonu gelişebilir.

Boyun Ağrısı

Tiroid kanserlerinin büyük bölümünde ağrı görülmez.

Ancak;

• hızlı büyüyen tümör,
• kapsül gerilmesi,
• çevre yumuşak doku invazyonu,
• hemoraji

geliştiğinde lokal ağrı oluşabilir.

Onkositik tiroid karsinomunun tanısında hiçbir laboratuvar testi, görüntüleme yöntemi veya sitolojik inceleme tek başına yeterli değildir. Tanısal yaklaşım; ayrıntılı klinik değerlendirme, yüksek çözünürlüklü ultrasonografi, uygun endikasyonda ince iğne aspirasyon biyopsisi, seçilmiş olgularda moleküler analizler ve en önemlisi cerrahi spesimenin ayrıntılı histopatolojik incelenmesinin birlikte değerlendirilmesine dayanır. Günümüzde kesin tanı ve risk sınıflaması, multidisipliner yaklaşımın temelini oluşturmaktadır.

Onkositik (Hürthle hücreli) tiroid karsinomu, klinik açıdan oldukça geniş bir prezentasyon spektrumuna sahip olup hastalığın ortaya çıkış şekli tümörün büyüklüğü, invazyon derecesi, biyolojik davranışı ve metastatik yayılımı ile yakından ilişkilidir. Çoğu olguda hastalık uzun süre sessiz seyretmekte ve klinik bulgu vermemektedir. Buna karşın lokal invazyon gelişen veya uzak metastaz oluşturan tümörlerde semptomlar belirgin hâle gelmekte ve hastalar çoğunlukla bu yakınmalar nedeniyle sağlık kuruluşuna başvurmaktadır. Klinik değerlendirmede en önemli nokta, onkositik tiroid karsinomuna özgü patognomonik bir semptomun bulunmamasıdır. Bu nedenle klinik bulgular, laboratuvar incelemeleri ve görüntüleme yöntemleri birlikte değerlendirilerek tanısal yaklaşım planlanmalıdır.

Asemptomatik Hastalık ve İnsidental Tanı

Onkositik tiroid karsinomlarının önemli bir bölümü erken evrede herhangi bir klinik belirti oluşturmaz. Özellikle son yirmi yılda yüksek çözünürlüklü boyun ultrasonografisinin yaygın kullanımıyla birlikte, asemptomatik tiroid nodüllerinin saptanma sıklığında belirgin bir artış meydana gelmiş ve buna paralel olarak küçük çaplı onkositik neoplazilerin tanısı daha erken evrelerde konulmaya başlanmıştır. Günümüzde hastaların önemli bir kısmı, karotis arter Doppler ultrasonografisi, servikal manyetik rezonans görüntüleme, bilgisayarlı tomografi veya başka bir nedenle yapılan boyun incelemeleri sırasında rastlantısal olarak saptanan tiroid nodüllerinin değerlendirilmesi sonucunda tanı almaktadır.

Erken evredeki tümörlerin asemptomatik olması, biyolojik olarak indolent seyir gösterecekleri anlamına gelmez. Özellikle vasküler invazyon gösteren bazı küçük tümörler, sınırlı lokal büyüklüklerine rağmen uzak metastaz geliştirebilmekte ve beklenenden daha agresif bir klinik davranış sergileyebilmektedir. Bu nedenle klinik sessizlik ile biyolojik düşük risk kavramlarının birbirinden farklı olduğu akılda tutulmalıdır.

Bölgesel Lenf Nodu Bulguları

Onkositik tiroid karsinomu, papiller tiroid karsinomuna kıyasla daha düşük oranda lenfatik metastaz yapmaktadır. Buna rağmen özellikle klinik olarak belirgin lenf nodu metastazı bulunan olgularda boyunda ele gelen sert, düzensiz konturlu ve hareketi kısıtlı lenfadenopatiler ilk başvuru bulgusu olabilir.

Bazı hastalarda primer tümör küçük olmasına rağmen metastatik lenf nodu daha kolay fark edilmekte ve hastalar öncelikle boyundaki kitle nedeniyle başvurmaktadır. Bununla birlikte bu durum papiller tiroid karsinomuna göre daha seyrek görülmektedir. Bölgesel lenf nodu tutulumu saptanan hastalarda hastalığın evresi ve cerrahi yaklaşım yeniden değerlendirilmelidir.

Uzak Metastazlara Bağlı Klinik Bulgular

Onkositik tiroid karsinomunun en önemli biyolojik özelliklerinden biri vasküler invazyon eğiliminin belirgin olmasıdır. Bu nedenle uzak metastazlar, papiller tiroid karsinomuna göre daha yüksek sıklıkta görülmekte ve çoğunlukla hematojen yolla gelişmektedir. Uzak metastazların varlığı, hastalığın prognozunu belirleyen en önemli bağımsız faktörlerden biridir.

Akciğer Metastazları

Akciğer, uzak metastazların en sık görüldüğü organdır. Metastatik odaklar başlangıçta asemptomatik olabileceğinden rutin görüntüleme sırasında saptanabilir. Hastalık ilerledikçe kronik öksürük, efor dispnesi, göğüs ağrısı ve daha nadiren hemoptizi gelişebilir. Yaygın pulmoner metastaz varlığında gaz değişiminin bozulmasına bağlı olarak solunum yetmezliği gelişmesi mümkündür.

Kemik Metastazları

Kemik metastazları özellikle aksiyel iskeleti, vertebraları, pelvisi ve proksimal femuru tutma eğilimindedir. Klinik olarak en sık sürekli ve giderek şiddetlenen kemik ağrısı ile kendini gösterir. Osteolitik karakter taşıyan metastazlar patolojik kırık riskini artırırken, vertebral tutulum omurilik basısı gelişmesi durumunda nörolojik defisitlere yol açabilir. Bu nedenle yeni başlayan kemik ağrısı bulunan hastalarda metastatik hastalık mutlaka akılda tutulmalıdır.

Diğer Organ Metastazları

Karaciğer, beyin ve diğer visseral organ metastazları oldukça nadirdir ve çoğunlukla yaygın sistemik hastalığın bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Bu organlara ait klinik bulgular metastazın yerleşimine göre değişmekte olup genellikle ileri evre hastalarda ortaya çıkmaktadır.

Fizik Muayene Bulguları

Fizik muayene, hastalığın klinik değerlendirilmesinin temel basamaklarından birini oluşturmaktadır. Muayene sırasında tiroid bezinin büyüklüğü, nodülün lokalizasyonu, konsistensi, yüzey özellikleri, hareketliliği ve çevre dokularla ilişkisi sistematik olarak değerlendirilmelidir. Sert kıvamlı, düzensiz sınırlı, yutkunma sırasında hareketi azalmış ve çevre dokulara fikse nodüller malignite olasılığını artıran bulgular olarak kabul edilmektedir.

Servikal lenf nodlarının dikkatli palpasyonu muayenenin ayrılmaz bir parçasıdır. Özellikle lateral servikal kompartımanda ele gelen sert, yuvarlak ve fikse lenf nodları metastatik tutulum açısından önem taşımaktadır. Bununla birlikte normal fizik muayene bulgularının mikroskobik lenf nodu metastazını dışlamadığı unutulmamalıdır.

Ses değişikliği bulunan hastalarda larengeal fonksiyon mutlaka değerlendirilmelidir. Preoperatif vokal kord paralizisinin saptanması yalnızca cerrahi planlamaya katkı sağlamakla kalmaz, aynı zamanda rekürren laringeal sinir invazyonunu düşündüren önemli bir klinik bulgu olarak hastalığın lokal evresinin belirlenmesine de yardımcı olur.

Klinik Bulguların Değerlendirilmesi ve Risk Faktörleri

Onkositik tiroid karsinomunda klinik bulguların yorumlanması yalnızca mevcut semptomların değerlendirilmesi ile sınırlı değildir. Hastanın yaşı, cinsiyeti, nodülün büyüme öyküsü, eşlik eden tiroid hastalıkları ve fizik muayene bulguları birlikte ele alınmalı, elde edilen tüm veriler hastalığın biyolojik davranışı ile ilişkilendirilmelidir. Hiçbir klinik bulgu tek başına malignite tanısı koydurucu olmadığı gibi, tamamen asemptomatik bir hastada da klinik olarak anlamlı invaziv hastalık bulunabileceği unutulmamalıdır.

Yaş, onkositik tiroid karsinomunun değerlendirilmesinde önemli klinik değişkenlerden biridir. Hastalık her yaş grubunda görülebilmekle birlikte en sık yaşamın beşinci ve yedinci dekatları arasında tanı almaktadır. İleri yaşta saptanan onkositik neoplazilerde malignite olasılığının arttığını gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte, yaş tek başına cerrahi endikasyonu belirleyen bağımsız bir kriter olarak değerlendirilmemelidir. Bununla birlikte ileri yaş hastalarda daha büyük tümör boyutu, yaygın vasküler invazyon ve uzak metastaz görülme sıklığının daha yüksek olması nedeniyle klinik değerlendirme daha dikkatli yapılmalıdır.

Cinsiyet açısından değerlendirildiğinde, diferansiye tiroid kanserlerinin büyük bölümünde olduğu gibi onkositik tiroid karsinomu da kadınlarda daha sık görülmektedir. Ancak erkek hastalarda tanı anında daha ileri evre hastalık, daha büyük primer tümör ve daha yüksek nüks oranları bildirildiğinden, erkek cinsiyet bazı çalışmalarda olumsuz prognostik değişkenlerden biri olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte bu ilişkinin bağımsız prognostik değerini ortaya koyan çalışmaların sonuçları tam olarak tutarlı değildir.

Hastanın öyküsü alınırken nodülün ortaya çıkış zamanı, büyüme hızı ve daha önce yapılan değerlendirmeler ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Uzun yıllardır bilinen bir nodülün son aylarda belirgin büyüme göstermesi, yeni gelişen ses kısıklığı, yutma güçlüğü veya nefes darlığının tabloya eklenmesi klinisyeni lokal invazyon açısından uyarmalıdır. Benzer şekilde daha önce benign sitoloji ile izlenen nodüllerde klinik davranışın değişmesi de yeniden değerlendirme gerektiren önemli bir durumdur.

Çocukluk döneminde baş-boyun bölgesine iyonizan radyasyon maruziyeti, diferansiye tiroid kanserleri için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. Bununla birlikte bu ilişki papiller tiroid karsinomunda belirgin iken, onkositik tiroid karsinomunda aynı derecede güçlü değildir. Yine de radyasyon öyküsü bulunan hastalarda gelişen yeni tiroid nodülleri dikkatle değerlendirilmelidir.

Aile öyküsü de klinik değerlendirmenin önemli bileşenlerinden biridir. Onkositik tiroid karsinomlarının büyük çoğunluğu sporadik olarak gelişmesine rağmen, ailesel non-medüller tiroid kanseri öyküsü bulunan bireylerde malignite olasılığı artabilmektedir. Ayrıca bazı mitokondriyal hastalıklar ve nadir kalıtsal sendromlarla onkositik tümör gelişimi arasında ilişki bildirilmiş olmakla birlikte, bu birliktelikler günlük klinik uygulamada oldukça seyrektir.

Eşlik Eden Tiroid Hastalıkları

Onkositik değişim yalnızca malign neoplazilere özgü değildir. Hashimoto tiroiditi, multinodüler guatr, folliküler adenom ve Graves hastalığı gibi birçok benign tiroid hastalığında da onkositik hücre proliferasyonu görülebilmektedir. Bu nedenle hastanın daha önce otoimmün tiroid hastalığı tanısı almış olması veya multinodüler guatr öyküsünün bulunması, klinik değerlendirmede yanıltıcı olmamalıdır.

Özellikle Hashimoto tiroiditi zemininde gelişen onkositik değişiklikler, hem görüntüleme hem de sitolojik değerlendirmede tanısal güçlük oluşturabilir. Kronik inflamasyona bağlı gelişen yaygın onkositik metaplazi, gerçek neoplastik proliferasyon ile karışabileceğinden klinik bulguların patolojik değerlendirme ile birlikte yorumlanması gerekir.

Multinodüler guatr hastalarında dominant nodül kavramı özel önem taşımaktadır. Tiroid bezinde çok sayıda nodül bulunması malignite olasılığını ortadan kaldırmadığı gibi, bazı olgularda onkositik karsinom multinodüler guatr zemini üzerinde gelişebilir. Bu nedenle klinik değerlendirme yalnızca en büyük nodüle odaklanmamalı, bezin tamamı sistematik olarak incelenmelidir.

Klinik Bulguların Prognoz ile İlişkisi

Tanı anındaki klinik bulgular yalnızca hastalığın varlığını düşündürmekle kalmayıp, aynı zamanda prognoz hakkında da önemli ipuçları vermektedir. Küçük, kapsül ile sınırlı ve asemptomatik tümörler genellikle daha iyi klinik seyir gösterirken; ses kısıklığı, ilerleyici disfaji, dispne, çevre dokulara fikse kitle veya uzak metastaza ait semptomlarla başvuran hastalarda lokal ileri hastalık ya da sistemik yayılım olasılığı belirgin olarak artmaktadır.

Bununla birlikte klinik bulgular ile biyolojik davranış arasında her zaman doğrusal bir ilişki bulunmamaktadır. Özellikle belirgin vasküler invazyon gösteren bazı tümörler, minimal lokal semptom oluşturmalarına rağmen uzak metastaz geliştirebilir. Buna karşılık oldukça büyük hacimli bazı onkositik tümörler kapsül içerisinde sınırlı kalabilir ve uzun dönem prognozu son derece iyi olabilir. Bu durum, onkositik tiroid karsinomunda klinik değerlendirmenin mutlaka histopatolojik ve moleküler bulgular ile birlikte ele alınması gerektiğini göstermektedir.

Sonuç olarak onkositik tiroid karsinomunun klinik prezentasyonu oldukça değişken olup, hastaların önemli bir bölümü asemptomatik tiroid nodülü ile başvururken, daha ileri evre olgularda lokal invazyon veya uzak metastaza bağlı belirgin semptomlar gelişebilmektedir. Klinik değerlendirme; ayrıntılı anamnez, dikkatli fizik muayene ve hastaya ait bireysel risk faktörlerinin bütüncül olarak analiz edilmesini gerektirir. Bununla birlikte klinik bulgular tek başına benign ve malign onkositik lezyonların ayırımını sağlayamadığından, kesin tanıya ulaşabilmek için görüntüleme yöntemleri, sitopatolojik inceleme ve gerektiğinde cerrahi histopatolojik değerlendirme ile birlikte yorumlanmalıdır.

Laboratuvar Değerlendirmesi

Onkositik (Hürthle hücreli) tiroid karsinomunda laboratuvar incelemelerinin temel amacı maligniteyi doğrudan ortaya koymak değil, hastanın tiroid fonksiyonlarını değerlendirmek, eşlik eden tiroid hastalıklarını belirlemek ve tedavi öncesi başlangıç biyokimyasal profilini oluşturmaktır. Günümüzde onkositik tiroid karsinomunu yüksek duyarlılık ve özgüllükle tanımlayabilen bir serum biyobelirteci bulunmamaktadır. Bu nedenle laboratuvar bulguları, klinik değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinin yerine geçmez; aksine bu yöntemleri tamamlayan yardımcı incelemeler olarak değerlendirilmelidir.

Tiroid nodülü bulunan hastalarda laboratuvar değerlendirmesi uluslararası kılavuzlar doğrultusunda sistematik bir yaklaşımla yürütülmelidir. Başlangıç incelemesinde serum tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyinin ölçülmesi önerilmekte, elde edilen sonuca göre ek biyokimyasal veya görüntüleme incelemeleri planlanmaktadır. Bununla birlikte laboratuvar testlerinin yorumlanması sırasında nodülün biyolojik davranışını doğrudan yansıtmadığı ve çoğu hastada normal sınırlarda bulunabileceği akılda tutulmalıdır.

Tiroid Stimülan Hormon (TSH)

TSH, tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde ilk basamak laboratuvar testidir. Hipofiz ön lobundan salgılanan bu glikoprotein hormon, tiroid follikül hücrelerinde bulunan TSH reseptörüne bağlanarak iyot alımını, tiroglobulin sentezini ve tiroid hormonlarının üretimini düzenlemektedir. Aynı zamanda follikül hücrelerinin proliferasyonu üzerinde trofik etkiye sahip olması nedeniyle uzun yıllardır tiroid tümör biyolojisinde önemli bir düzenleyici olarak kabul edilmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalar, serum TSH düzeyinin üst referans sınırına yakın veya hafif yüksek olduğu bireylerde diferansiye tiroid kanseri görülme olasılığının arttığını göstermiştir. Bununla birlikte bu ilişki nedensel olmaktan çok birliktelik şeklinde değerlendirilmektedir. TSH düzeyinin yüksek bulunması tek başına maligniteyi düşündürmediği gibi, normal veya baskılanmış TSH düzeyleri de kanseri dışlamaz. Bu nedenle TSH, malignite belirteci olarak değil, tanısal algoritmayı yönlendiren fonksiyonel bir test olarak kullanılmalıdır.

Serum TSH düzeyinin baskılanmış bulunması, hiperfonksiyon gösteren bir tiroid nodülü olasılığını gündeme getirir. Bu durumda uluslararası kılavuzlar tiroid sintigrafisinin tanısal algoritmaya eklenmesini önermektedir. Sintigrafide artmış radyofarmasötik tutulumu gösteren hiperfonksiyonel (“sıcak”) nodüllerde malignite riski belirgin şekilde düşük olduğundan, sitolojik inceleme gereksinimi nodülün diğer klinik ve ultrasonografik özellikleri dikkate alınarak değerlendirilir. Buna karşılık normal veya yüksek TSH düzeyi bulunan hastalarda sintigrafinin rutin kullanımının ek tanısal katkısı sınırlıdır ve ultrasonografi ile risk sınıflaması ön plana geçmektedir.

Onkositik tiroid karsinomlu hastaların büyük bölümünde TSH düzeyleri normal referans aralığında bulunmaktadır. Dolayısıyla normal TSH değeri, onkositik neoplazi olasılığını azaltmakla birlikte dışlamaz. Klinik uygulamada TSH sonucunun temel işlevi, tiroid fonksiyonunu değerlendirmek ve izlenecek tanısal yolu belirlemektir.

Serbest Tiroksin (fT4) ve Serbest Triiyodotironin (fT3)

Serbest tiroksin ve serbest triiyodotironin düzeyleri, tiroid bezinin fonksiyonel durumunun değerlendirilmesinde tamamlayıcı testlerdir. Özellikle TSH düzeyinde anormallik saptanan hastalarda primer veya sekonder tiroid fonksiyon bozukluklarının ayırıcı tanısında önemli rol oynarlar. Bununla birlikte onkositik tiroid karsinomunun tanısında özgül veya duyarlı biyobelirteçler değildir.

Çoğu onkositik tiroid karsinom olgusunda serum fT4 ve fT3 düzeyleri normal sınırlar içerisinde bulunur. Bunun temel nedeni, tümörün çoğunlukla hormon sentezleyen folliküler hücre fonksiyonunu belirgin şekilde bozmamasıdır. Hipertiroidi veya hipotiroidi saptanan olgularda ise bu durum genellikle eşlik eden Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi veya multinodüler toksik guatr gibi bağımsız tiroid hastalıklarına bağlıdır.

Nadir olgularda büyük hacimli tümörlerin normal tiroid dokusunu yaygın biçimde ortadan kaldırması sonucunda hipotiroidi gelişebilmekle birlikte, bu durum günlük klinik uygulamada oldukça seyrektir. Dolayısıyla fT4 ve fT3 ölçümleri malignitenin tanısından çok hastanın metabolik durumunun değerlendirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Anti-Tiroglobulin ve Anti-Tiroid Peroksidaz Antikorları

Otoimmün tiroid hastalıklarının değerlendirilmesinde en sık kullanılan serolojik belirteçler anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) ve anti-tiroglobulin (anti-Tg) antikorlarıdır. Bu testler özellikle kronik otoimmün tiroidit düşünülen hastalarda tanıya katkı sağlamakla birlikte, onkositik tiroid karsinomunun doğrudan tanısında belirleyici değildir.

Hashimoto tiroiditi, tiroid bezinde yaygın onkositik metaplaziye yol açabilen en önemli benign hastalıklardan biridir. Bu nedenle otoimmün tiroidit varlığında gelişen onkositik hücre proliferasyonu, sitopatolojik değerlendirmede tanısal güçlük oluşturabilir. Anti-TPO ve anti-Tg antikorlarının yüksek bulunması maligniteyi göstermemekte, yalnızca eşlik eden otoimmün inflamasyonu desteklemektedir.

Anti-Tg antikorlarının klinik önemi özellikle ameliyat sonrasında ortaya çıkmaktadır. Total tiroidektomi uygulanan hastalarda serum tiroglobulin düzeyi nüks ve rezidüel hastalığın izlenmesinde temel biyobelirteç olarak kullanılmaktadır. Ancak dolaşımdaki anti-Tg antikorları birçok immünokimyasal yöntemde tiroglobulin ölçümünü etkileyebilmekte ve yalancı düşük veya yalancı yüksek sonuçlara neden olabilmektedir. Bu nedenle tiroglobulin takibi yapılan her hastada anti-Tg düzeyinin eş zamanlı olarak değerlendirilmesi önerilmektedir.

Tiroglobulin testi ne zaman önem kazanır?

Tiroglobulin (Tg), normal tiroid hücreleri ve diferansiye tiroid kanseri hücreleri tarafından üretilebilen bir proteindir. Ameliyat öncesinde ölçülen tiroglobulin düzeyinin Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tanısındaki değeri sınırlıdır. Çünkü iyi huylu tiroid nodülleri, guatr ve diğer diferansiye tiroid kanserlerinde de tiroglobulin düzeyi yükselebilir.

Buna karşılık, total tiroidektomi ve gerekli hastalarda uygulanan radyoaktif iyot tedavisinden sonra tiroglobulin önemli bir tümör belirteci haline gelir. Takip sürecinde tiroglobulin düzeyinin yükselmesi, geride tiroid dokusu kalması veya hastalığın tekrarlaması olasılığını düşündürebilir. Test sonuçlarının doğru yorumlanabilmesi için anti-tiroglobulin antikorlarının da birlikte değerlendirilmesi gerekir.

Kalsitonin ve CEA neden rutin olarak istenmez?

Kalsitonin ve karsinoembriyonik antijen (CEA), esas olarak medüller tiroid karsinomunun tanı ve takibinde kullanılan biyobelirteçlerdir. Hürthle hücreli tiroid karsinomunda bu testlerin rutin olarak kullanılmasının tanısal bir yararı bulunmaz. Bu nedenle klinik olarak medüller tiroid kanseri şüphesi yoksa genellikle istenmezler.

Laboratuvar testleri tek başına tanı koyabilir mi?

Hayır. Laboratuvar testleri, tiroid bezinin çalışma durumunu değerlendirmek ve eşlik eden hastalıkları belirlemek açısından önemli bilgiler sağlasa da Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tanısını tek başına koyduramaz. Kesin tanıya ulaşabilmek için laboratuvar bulgularının boyun ultrasonografisi, ince iğne aspirasyon biyopsisi ve gerektiğinde cerrahi patolojik inceleme ile birlikte değerlendirilmesi gerekir.

Boyun ultrasonografisi

Boyun ultrasonografisi, Hürthle hücreli tiroid karsinomu şüphesi bulunan hastalarda kullanılan en önemli görüntüleme yöntemlerinden biridir. Ses dalgaları kullanılarak gerçekleştirilen bu inceleme; tiroid bezindeki nodüllerin boyutunu, yapısını, sınırlarını ve çevre dokularla ilişkisini ayrıntılı şekilde değerlendirmeye olanak sağlar. Ayrıca boyundaki lenf düğümlerinin incelenmesinde de önemli rol oynar.

Ultrasonografi, tiroid nodüllerinin büyük bölümünün ilk değerlendirme yöntemidir. Bununla birlikte, Hürthle hücreli tiroid karsinomuna özgü yalnızca bu hastalıkta görülen bir ultrason bulgusu bulunmamaktadır. Bu nedenle ultrasonografi, nodülün kötü huylu olabileceğine ilişkin ipuçları verse de tek başına kesin tanı koyduramaz.

Nodülün boyutu ve yapısı değerlendirilir

Ultrason incelemesinde öncelikle nodülün çapı, yerleşimi ve iç yapısı değerlendirilir. Hürthle hücreli tümörler çoğu zaman solid yapıdadır ve çevresindeki normal tiroid dokusundan belirgin şekilde ayrılabilir. Daha nadir olarak nodül içerisinde kistik dejenerasyon veya kanama alanları da görülebilir.

Nodülün tek odakta mı bulunduğu, her iki tiroid lobunda birden fazla nodül olup olmadığı ve eşlik eden guatr varlığı da tedavi planlaması açısından önem taşır.

Malignite açısından şüpheli ultrason bulguları

Ultrasonografide bazı özellikler nodülün kötü huylu olma olasılığını artırabilir. Bunlar arasında;

• düzensiz veya belirsiz sınırlı nodül,
• çevre dokulara uzanım şüphesi,
• belirgin hipoekoik görünüm,
• nodülün genişliğinden daha uzun olması (taller-than-wide görünüm),
• mikrokalsifikasyonlar veya noktasal ekojen odaklar,
• kapsül düzensizliği,
• artmış santral damar yapısı

gibi bulgular yer alabilir.

Ancak bu özelliklerin hiçbiri yalnızca Hürthle hücreli tiroid karsinomuna özgü değildir. Aynı bulgular diğer diferansiye tiroid kanserlerinde veya bazı iyi huylu nodüllerde de görülebilir. Bu nedenle ultrason bulguları her zaman klinik değerlendirme ve biyopsi sonuçlarıyla birlikte yorumlanmalıdır.

Lenf düğümlerinin değerlendirilmesi

Boyun ultrasonografisinin önemli avantajlarından biri de servikal lenf düğümlerini ayrıntılı olarak inceleyebilmesidir. Her ne kadar Hürthle hücreli tiroid karsinomu, papiller tiroid karsinomuna kıyasla lenf düğümlerine daha düşük oranda yayılım gösterse de, tanı sırasında veya takip sürecinde metastatik lenf nodları saptanabilir.

Yuvarlak şekilli, normal yağlı hilusunu kaybetmiş, düzensiz sınırlı veya kistik değişiklik gösteren lenf düğümleri metastaz açısından şüpheli kabul edilir. Bu tür bulgular saptandığında ince iğne aspirasyon biyopsisi veya ileri görüntüleme yöntemleri planlanabilir.

TI-RADS sınıflandırmasının önemi

Ultrasonografi sırasında nodüller, birçok merkezde Tiroid Görüntüleme Raporlama ve Veri Sistemi (TI-RADS) kullanılarak değerlendirilir. Bu sistem; nodülün yapısı, ekojenitesi, şekli, kenar özellikleri ve ekojen odaklarını puanlayarak malignite riskini belirlemeye yardımcı olur.

TI-RADS sınıflandırması, hangi nodüllerde ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılması gerektiği konusunda yol gösterici olsa da Hürthle hücreli adenom ile Hürthle hücreli karsinomu birbirinden ayıramaz. Çünkü bu iki tümör, ultrasonografide büyük ölçüde benzer özellikler gösterebilir.

Ultrasonografinin sınırlılıkları

Boyun ultrasonografisi tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde vazgeçilmez bir yöntem olmasına rağmen bazı sınırlılıklara sahiptir. En önemli sınırlılığı, Hürthle hücreli tümörlerde kapsül invazyonunu ve damar invazyonunu gösterememesidir. Oysa Hürthle hücreli adenom ile Hürthle hücreli tiroid karsinomunu birbirinden ayıran temel ölçüt, tümörün kapsülü veya damarları invaze edip etmediğinin patolojik olarak gösterilmesidir.

Bu nedenle ultrasonografi, malignite şüphesini ortaya koyan ve biyopsi gereksinimini belirleyen önemli bir inceleme olsa da kesin tanı için yeterli değildir. Kesin tanıya ulaşabilmek amacıyla ultrasonografi bulgularının ince iğne aspirasyon biyopsisi ve gerektiğinde cerrahi patolojik inceleme ile birlikte değerlendirilmesi gerekir.

İnce iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB)

Boyun ultrasonografisinde malignite açısından şüpheli özellikler taşıyan veya biyopsi kriterlerini karşılayan tiroid nodüllerinde bir sonraki tanısal basamak ince iğne aspirasyon biyopsisidir (İİAB). Ultrasonografi eşliğinde gerçekleştirilen bu işlem, tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde en sık kullanılan tanı yöntemlerinden biridir.

İşlem sırasında ince bir iğne yardımıyla nodülden hücre örnekleri alınır ve elde edilen materyal mikroskop altında sitopatolojik olarak incelenir. İİAB, çoğu tiroid nodülünde gereksiz cerrahiyi önlemeye yardımcı olan güvenilir bir yöntemdir. Ancak Hürthle hücreli tümörlerde bazı önemli sınırlılıkları vardır.

İİAB neden kesin tanı koyduramaz?

Hürthle hücreli tiroid tümörlerinde en önemli tanısal güçlük, iyi huylu Hürthle hücreli adenom ile kötü huylu Hürthle hücreli karsinomun sitolojik olarak birbirine oldukça benzemesidir.

İİAB sırasında yalnızca serbest hücreler değerlendirilir. Oysa Hürthle hücreli karsinom tanısı, tümör hücrelerinin kapsülü veya kan damarlarını invaze ettiğinin patolojik olarak gösterilmesine dayanır. Bu yapılar biyopsi sırasında elde edilen hücre örneklerinde değerlendirilemediğinden, sitoloji tek başına adenom ile karsinomu ayırt edemez.

Bu nedenle biyopsi sonucunda Hürthle hücrelerinin görülmesi, hastada mutlaka kanser bulunduğu anlamına gelmez. Aynı şekilde biyopside belirgin atipi saptanmaması da kanseri tamamen dışlamaz.

Biyopsi sonucunda neler görülebilir?

Sitopatolojik incelemede Hürthle hücreleri; bol granüler eozinofilik sitoplazmalı, belirgin hücre sınırlarına sahip ve mitokondriden zengin onkositik folliküler hücreler olarak tanımlanır.

Bu hücreler yalnızca Hürthle hücreli karsinomda görülmez. Aşağıdaki durumlarda da Hürthle hücreleri saptanabilir:

• Hürthle hücreli adenom,
• Hashimoto tiroiditi,
• multinodüler guatr,
• uzun süreli iyot eksikliğine bağlı nodüler değişiklikler,
• diğer onkositik tiroid lezyonları.

Bu nedenle sitolojide Hürthle hücrelerinin bulunması tek başına malignite tanısı için yeterli değildir.

Bethesda sınıflandırması nasıl yorumlanır?

İİAB sonuçları günümüzde yaygın olarak Bethesda Tiroid Sitopatoloji Raporlama Sistemi kullanılarak raporlanır. Bu sistem, sitolojik bulgulara göre malignite riskini tahmin etmeye ve tedavi yaklaşımını belirlemeye yardımcı olur.

Hürthle hücreli tümörlerde biyopsi sonucu çoğunlukla Bethesda Kategori IV (Foliküler neoplazm / Onkositik [Hürthle hücreli] neoplazm şüphesi) olarak raporlanır. Bu ifade, nodülde onkositik bir neoplazm bulunduğunu düşündürür; ancak lezyonun iyi huylu mu yoksa kötü huylu mu olduğunu göstermez.

Daha nadir olarak biyopsi sonucu Bethesda Kategori III, V veya VI şeklinde de raporlanabilir. Ancak hangi kategori bildirilirse bildirilsin, Hürthle hücreli tümörlerde kesin tanı çoğu zaman cerrahi sonrası yapılan histopatolojik inceleme ile konulur.

Moleküler testler tanıya katkı sağlar mı?

Bazı merkezlerde belirsiz biyopsi sonuçlarını daha ayrıntılı değerlendirmek amacıyla moleküler analizlerden yararlanılabilir. Bu testlerde nodülden elde edilen hücrelerde çeşitli genetik değişiklikler incelenerek malignite olasılığı hakkında ek bilgi elde edilmeye çalışılır.

Bununla birlikte, günümüzde kullanılan moleküler testlerin Hürthle hücreli tümörlerdeki tanısal başarısı papiller tiroid kanserindeki kadar yüksek değildir. Sonuçlar klinik değerlendirme, ultrasonografi ve sitopatolojik bulgular ile birlikte yorumlanmalıdır. Moleküler testler cerrahi patolojik incelemenin yerini tutmaz ve tek başına kesin tanı sağlamaz.

İİAB sonrasında neden ameliyat önerilebilir?

Biyopsi sonucunda Hürthle hücreli neoplazm şüphesi bildirilen birçok hastada kesin tanıya ulaşabilmek amacıyla cerrahi tedavi planlanabilir. Cerrahi sırasında çıkarılan nodülün kapsülü ve damarları ayrıntılı olarak incelenir. Eğer kapsüler invazyon ve/veya damar invazyonu saptanırsa Hürthle hücreli tiroid karsinomu tanısı doğrulanır.

Bu nedenle ince iğne aspirasyon biyopsisi, Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tanısında son derece önemli bir basamak olmasına rağmen çoğu hastada kesin tanıyı sağlayan yöntem değildir. Nihai tanı, cerrahi sonrası yapılan ayrıntılı histopatolojik inceleme ile konulur.

Cerrahi patoloji ve kesin tanı

İnce iğne aspirasyon biyopsisinde Hürthle hücreli neoplazm düşünülen hastalarda kesin tanıya ulaşabilmek için çoğu zaman cerrahi tedavi gerekir. Çıkarılan tiroid dokusu, deneyimli patoloji uzmanları tarafından ayrıntılı olarak incelenir. Hürthle hücreli tiroid karsinomunun kesin tanısı ancak bu histopatolojik değerlendirme sonucunda konulabilir.

Patolojik incelemede yalnızca tümör hücrelerinin görünümü değerlendirilmez. Aynı zamanda tümörün kapsülü, çevre dokularla ilişkisi, kan damarlarına yayılımı ve diğer mikroskobik özellikleri de ayrıntılı olarak incelenir. Çünkü Hürthle hücreli adenom ile Hürthle hücreli karsinomu birbirinden ayıran en önemli ölçütler bu bulgulardır.

Kapsüler invazyon neden önemlidir?

Tiroid nodüllerinin büyük bölümü ince bir bağ dokusu kapsülü ile çevrilidir. Patolog, tümörün bu kapsülü tamamen koruyup korumadığını veya kapsülü aşarak çevre dokuya ilerleyip ilerlemediğini değerlendirir.

Tümör hücrelerinin kapsülü invaze ettiğinin gösterilmesi, malignite lehine önemli bir bulgudur. Buna karşılık kapsül bütünlüğünün korunmuş olması, lezyonun iyi huylu olabileceğini düşündürür. Bu nedenle kapsüler invazyonun gösterilmesi, Hürthle hücreli tiroid karsinomu tanısının temel taşlarından biridir.

Vasküler invazyon ne anlama gelir?

Patolojik incelemede değerlendirilen bir diğer önemli özellik vasküler invazyondur. Bu durumda tümör hücrelerinin kapsül içindeki veya kapsül dışındaki kan damarlarına girerek damar lümeni içinde yer aldığı gösterilir.

Vasküler invazyon, yalnızca tanının doğrulanmasına katkı sağlamaz; aynı zamanda hastalığın biyolojik davranışı hakkında da önemli bilgiler verir. Çok sayıda damarın tutulduğu olgularda uzak organ metastazı gelişme riski ve nüks olasılığı daha yüksek olabilir. Bu nedenle patoloji raporlarında vasküler invazyonun varlığı ve yaygınlığı ayrıntılı olarak belirtilir.

Tümörün diğer patolojik özellikleri

Kesin tanı aşamasında patolog yalnızca invazyon bulgularını değerlendirmez. Tedavi planlamasını ve hastalığın seyrini etkileyebilecek birçok özellik de rapora eklenir.

Bunlar arasında:

• tümörün en büyük çapı,
• tek odakta veya birden fazla odakta bulunması,
• cerrahi sınırların durumu,
• tiroid dışına yayılım (ekstratiroidal ekstansiyon),
• lenf damarları ve çevre yumuşak dokuların tutulumu,
• eşlik eden diğer tiroid hastalıkları

gibi bulgular yer alır.

Bu bilgiler, hastalığın evrelendirilmesinde ve ameliyat sonrasında ek tedavi gerekip gerekmediğinin belirlenmesinde önemli rol oynar.

Patoloji raporu tedaviyi nasıl etkiler?

Patoloji raporu, Hürthle hücreli tiroid karsinomunda tedavi planlamasının temelini oluşturur. Cerrah, endokrinolog, nükleer tıp uzmanı ve gerektiğinde medikal onkolog; ameliyat sonrası izlenecek yolu büyük ölçüde bu rapordaki bulgulara göre belirler.

Örneğin tümörün yalnızca kapsülde sınırlı kaldığı küçük lezyonlarla, belirgin vasküler invazyon gösteren veya tiroid dışına yayılan tümörlerin tedavi yaklaşımı ve takip planı aynı değildir. Hastalığın nüks riski ve uzak metastaz olasılığı da patolojik özelliklere göre değişiklik gösterebilir.

Kesin tanı neden ancak ameliyat sonrasında konulabilir?

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda en önemli tanısal özellikler olan kapsüler invazyon ve vasküler invazyon, yalnızca çıkarılan tümör dokusunun bütün olarak incelenmesiyle gösterilebilir. İnce iğne aspirasyon biyopsisinde yalnızca hücre örnekleri elde edildiğinden bu yapıların değerlendirilmesi mümkün değildir.

Bu nedenle biyopsi sonucunda Hürthle hücreli neoplazm şüphesi bildirilen birçok hastada kesin tanı ancak cerrahi sonrası yapılan histopatolojik inceleme ile konulur. Patoloji raporu yalnızca hastalığın doğrulanmasını sağlamakla kalmaz; aynı zamanda prognozun belirlenmesi, risk sınıflandırmasının yapılması ve ameliyat sonrası tedavinin planlanması açısından da kritik öneme sahiptir.

Ayırıcı tanı

Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tanısı, diğer birçok tiroid nodülüne göre daha güç olabilir. Bunun temel nedeni, Hürthle hücrelerinin yalnızca kötü huylu tümörlerde değil, bazı iyi huylu hastalıklarda ve diğer tiroid lezyonlarında da görülebilmesidir. Bu nedenle tek başına görüntüleme yöntemleri veya ince iğne aspirasyon biyopsisi ile kesin tanı koymak her zaman mümkün olmayabilir.

Ayırıcı tanıda klinik değerlendirme, ultrasonografi bulguları, sitopatolojik inceleme ve gerektiğinde cerrahi sonrası histopatolojik değerlendirme birlikte ele alınır.

Hürthle hücreli adenom

Hürthle hücreli adenom, Hürthle hücrelerinden gelişen iyi huylu bir tiroid tümörüdür ve Hürthle hücreli karsinomla en sık karışan lezyondur.

İnce iğne aspirasyon biyopsisinde her iki tümör de benzer sitolojik özellikler gösterebilir. Kesin ayrım, çıkarılan tümörün kapsülünün ve kan damarlarının mikroskobik olarak incelenmesiyle yapılır. Kapsüler veya vasküler invazyon saptanmaması durumunda lezyon adenom olarak değerlendirilir.

Hashimoto tiroiditi

Hashimoto tiroiditi, tiroid bezinin en sık görülen otoimmün hastalıklarından biridir. Bu hastalıkta tiroid dokusunda Hürthle hücrelerinin sayısı artabilir ve sitolojik incelemede belirgin onkositik değişiklikler görülebilir.

Ancak Hashimoto tiroiditinde gözlenen Hürthle hücreleri, tek başına kanser anlamına gelmez. Tanı, sitopatolojik bulguların klinik değerlendirme, laboratuvar testleri ve görüntüleme sonuçlarıyla birlikte yorumlanmasıyla konulur.

Multinodüler guatr ve benign onkositik nodüller

Multinodüler guatr bulunan bazı hastalarda da Hürthle hücrelerinden zengin nodüller gelişebilir. Bu nodüller görüntüleme yöntemlerinde veya biyopside Hürthle hücreli neoplazm izlenimi oluşturabilir.

Benzer şekilde, yaşa bağlı dejeneratif değişiklikler veya uzun süreli tiroid hastalıkları sonucunda gelişen benign onkositik nodüllerde de Hürthle hücreleri görülebilir. Bu nedenle biyopside Hürthle hücrelerinin saptanması tek başına maligniteyi göstermez.

Foliküler tiroid neoplazmları

Hürthle hücreli tiroid karsinomu, foliküler hücrelerden gelişen onkositik bir tümördür. Bu nedenle klasik foliküler adenom ve foliküler tiroid karsinomu ile bazı ortak özellikler taşır.

Bu tümörlerde de malignite tanısı büyük ölçüde kapsüler ve vasküler invazyonun gösterilmesine dayanır. Patolog, tümörün hücresel özellikleriyle birlikte bu invazyon bulgularını değerlendirerek kesin tanıya ulaşır.

Onkositik varyant papiller tiroid karsinomu

Daha nadir görülen bir diğer durum ise papiller tiroid karsinomunun onkositik varyantıdır. Bu tümörde de Hürthle hücrelerine benzeyen onkositik hücreler bulunabilir.

Ancak papiller tiroid karsinomu tanısı, hücre çekirdeğinde görülen karakteristik nükleer değişikliklere dayanır. Bu özellikler, deneyimli patoloji uzmanları tarafından histopatolojik inceleme sırasında değerlendirilerek Hürthle hücreli karsinomdan ayırt edilir.

Kesin tanı neden patolojik incelemeye dayanır?

Hürthle hücreli tiroid karsinomu ile benzer özellikler gösteren hastalıklar nedeniyle, tanı süreci çoğu zaman birkaç aşamadan oluşur. Klinik değerlendirme, laboratuvar testleri, ultrasonografi ve ince iğne aspirasyon biyopsisi önemli bilgiler sağlasa da bu yöntemler her zaman kesin tanı için yeterli değildir.

Kesin tanı; çıkarılan tümör dokusunun kapsülü, damar yapıları ve diğer mikroskobik özelliklerinin ayrıntılı olarak incelenmesiyle konulur. Bu nedenle cerrahi patolojik değerlendirme, Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tanısında altın standart yöntem olmayı sürdürmektedir.

 

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda evreleme

Hürthle hücreli tiroid karsinomu tanısı kesinleştikten sonra hastalığın yaygınlığını belirlemek amacıyla evreleme yapılır. Evreleme, tümörün yalnızca tiroid bezi ile sınırlı olup olmadığını, lenf düğümlerine yayılıp yayılmadığını ve uzak organ metastazı bulunup bulunmadığını ortaya koyar. Bu değerlendirme, tedavi planının oluşturulması ve hastalığın seyri hakkında öngörüde bulunulması açısından büyük önem taşır.

Günümüzde evreleme için en yaygın kullanılan sistem AJCC/UICC TNM evreleme sistemidir. Bu sistemde üç temel özellik değerlendirilir: primer tümörün özellikleri (T), bölgesel lenf düğümü tutulumu (N) ve uzak metastaz varlığı (M).

T (Tümör) evresi

T evresi, primer tümörün boyutunu ve tiroid bezi dışına yayılımını tanımlar.

Değerlendirme sırasında aşağıdaki özellikler dikkate alınır:

• Tümörün en büyük çapı,
• Tiroid bezi içinde sınırlı olup olmadığı,
• Çevre yumuşak dokulara yayılım,
• Soluk borusu (trakea), yemek borusu (özofagus), gırtlak veya boyundaki büyük damarlar gibi komşu yapılara invazyon.

Genel olarak tümör çapı arttıkça ve çevre dokulara yayılım geliştikçe hastalık daha ileri T evresinde değerlendirilir.

N (Lenf düğümü) evresi

N evresi, kanserin boyundaki bölgesel lenf düğümlerine yayılıp yayılmadığını gösterir.

Hürthle hücreli tiroid karsinomu, papiller tiroid karsinomuna göre lenf düğümlerine daha düşük sıklıkta metastaz yapma eğilimindedir. Buna rağmen özellikle ileri evre hastalarda veya agresif tümörlerde bölgesel lenf nodu tutulumu görülebilir.

Lenf düğümleri ameliyat öncesinde ultrasonografi ve gerektiğinde diğer görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilir. Cerrahi sırasında çıkarılan lenf düğümlerinin patolojik incelemesi de evrelemenin önemli bir parçasını oluşturur.

M (Uzak metastaz) evresi

M evresi, hastalığın tiroid ve boyun bölgesi dışındaki organlara yayılıp yayılmadığını ifade eder.

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda uzak metastaz geliştiğinde en sık etkilenen organlar şunlardır:

• akciğer,
• kemikler,
• daha nadir olarak karaciğer ve beyin.

Uzak metastaz araştırmasında hastanın klinik bulgularına göre bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MR), pozitron emisyon tomografisi (PET/BT) veya nükleer tıp yöntemlerinden yararlanılabilir.

Yaşın evreleme üzerindeki etkisi

Diferansiye tiroid kanserlerinde olduğu gibi Hürthle hücreli tiroid karsinomunun evrelendirilmesinde de hastanın yaşı önemli bir değişkendir. Güncel AJCC sınıflamasında 55 yaş, evreleme açısından temel eşik değer olarak kabul edilir.

Bu yaş sınırının altında bulunan hastalarda, uzak metastaz yoksa hastalık genellikle daha düşük evrede değerlendirilirken; 55 yaş ve üzerindeki hastalarda aynı tümör özellikleri daha ileri bir evre ile sonuçlanabilir.

Bunun nedeni, ileri yaşın uzun dönem sağkalımı etkileyen bağımsız prognostik faktörlerden biri olmasıdır.

Evreleme neden tedavi planını etkiler?

Evreleme yalnızca hastalığın yaygınlığını göstermekle kalmaz, aynı zamanda uygulanacak tedavi yaklaşımının belirlenmesine de yardımcı olur.

Düşük evrede saptanan ve tamamen çıkarılabilen tümörlerde cerrahi tedavi tek başına yeterli olabilir. Buna karşılık ileri evrede bulunan, yaygın damar invazyonu gösteren, lenf düğümü tutulumu olan veya uzak metastaz saptanan hastalarda radyoaktif iyot tedavisi, hedefe yönelik tedaviler ya da diğer ek tedavi seçenekleri değerlendirilebilir.

Bu nedenle evreleme sonuçları; cerrah, endokrinoloji uzmanı, nükleer tıp uzmanı, patoloji uzmanı ve gerektiğinde medikal onkologdan oluşan multidisipliner ekip tarafından birlikte değerlendirilir.

Evreleme ile risk sınıflaması aynı değildir

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda hastalığın evresi ile nüks riski birbirinden farklı kavramlardır.

AJCC TNM evreleme sistemi, hastalığın anatomik yaygınlığını ve genel prognozu değerlendirmek amacıyla kullanılır. Buna karşılık, ameliyat sonrasında hastalığın tekrar etme olasılığı; tümörün patolojik özellikleri, damar invazyonunun derecesi, cerrahi sınırların durumu, varsa lenf düğümü metastazı ve tedaviye verilen yanıt gibi birçok faktör birlikte değerlendirilerek belirlenir.

Bu nedenle aynı evrede bulunan iki hastanın nüks riski ve takip planı birbirinden farklı olabilir. Tedavi ve izlem süreci her hasta için bireysel olarak planlanmalıdır.

Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tedavisi

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda tedavi, hastalığın evresine, tümörün patolojik özelliklerine, cerrahi sınırların durumuna, metastaz varlığına ve hastanın genel sağlık durumuna göre planlanır. Tedavi süreci genellikle endokrin cerrahisi, endokrinoloji, nükleer tıp, patoloji, radyoloji ve gerektiğinde medikal onkoloji uzmanlarından oluşan multidisipliner bir ekip tarafından yürütülür.

Tedavinin temel amacı tümörü tamamen ortadan kaldırmak, hastalığın tekrarlama riskini azaltmak, olası metastazları kontrol altına almak ve hastanın yaşam kalitesini korumaktır.

Cerrahi tedavi

Cerrahi, Hürthle hücreli tiroid karsinomunun temel tedavi yöntemidir. Uygulanacak ameliyatın kapsamı; nodülün özelliklerine, tümörün boyutuna, yayılım durumuna ve ameliyat öncesi değerlendirme sonuçlarına göre belirlenir.

İnce iğne aspirasyon biyopsisinde Hürthle hücreli (onkositik) neoplazm saptanan bazı hastalarda tanıyı kesinleştirmek amacıyla ilk aşamada yalnızca tiroid bezinin bir lobunun çıkarıldığı lobektomi tercih edilebilir. Çıkarılan dokunun histopatolojik incelemesi sonucunda karsinom tanısı doğrulanırsa, tümörün özelliklerine bağlı olarak ek cerrahi gereksinimi değerlendirilir.

Kesin tanısı konulmuş Hürthle hücreli tiroid karsinomunda ise birçok hastada total tiroidektomi, yani tiroid bezinin tamamen çıkarılması tercih edilir. Bununla birlikte, küçük, tiroid beziyle sınırlı ve düşük riskli seçilmiş tümörlerde yalnızca lobektomi yeterli olabilecek hastalar da vardır. Cerrahi yaklaşım her hasta için bireysel olarak planlanmalıdır.

Ameliyat öncesinde veya sırasında lenf düğümü metastazı saptanırsa, gerekli görülen boyun bölgelerinde lenf nodu diseksiyonu da yapılabilir. Ancak klinik veya radyolojik olarak tutulum göstermeyen lenf düğümlerinin rutin olarak çıkarılması her hasta için önerilmez.

Radyoaktif iyot (RAİ) tedavisi

Radyoaktif iyot tedavisi, diferansiye tiroid kanserlerinde sık kullanılan ek tedavi yöntemlerinden biridir. Ancak Hürthle hücreli tiroid karsinomunda bu tedavinin etkinliği, papiller ve klasik foliküler tiroid kanserlerine kıyasla daha değişkendir.

Bunun temel nedeni, Hürthle hücreli tümörlerin bir kısmının radyoaktif iyodu yeterli düzeyde tutmamasıdır. Bu nedenle her hastaya rutin olarak RAİ tedavisi uygulanmaz.

Radyoaktif iyot tedavisi kararı verilirken aşağıdaki özellikler birlikte değerlendirilir:

• tümörün boyutu,
• kapsüler ve vasküler invazyonun derecesi,
• tiroid dışına yayılım bulunup bulunmadığı,
• lenf düğümü tutulumu,
• uzak metastaz varlığı,
• ameliyat sonrasında geride hastalık kalma olasılığı,
• patolojik risk özellikleri.

Uygun hastalarda RAİ tedavisi, geride kalabilecek mikroskobik tiroid dokusunun veya iyot tutan metastatik odakların ortadan kaldırılmasına katkı sağlayabilir. Bununla birlikte, tedavinin sağlayacağı yarar ile olası riskler her hasta için ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Tiroid hormon tedavisi ve TSH baskılanması

Total tiroidektomi uygulanan hastalarda yaşam boyu tiroid hormonu replasmanı gerekir. Bu amaçla en sık levotiroksin kullanılır.

Levotiroksin tedavisi yalnızca eksik hormonun yerine konmasını sağlamaz. Aynı zamanda uygun hastalarda TSH baskılama tedavisi amacıyla da kullanılır. TSH’nin tiroid hücrelerinin büyümesini uyarabilmesi nedeniyle, yüksek nüks riski taşıyan bazı hastalarda TSH düzeyinin belirli sınırlar içinde baskılanması tercih edilebilir.

Ancak TSH’nin gereğinden fazla baskılanması; özellikle ileri yaşta bulunan hastalarda atriyal fibrilasyon, çarpıntı ve kemik mineral yoğunluğunda azalma gibi istenmeyen etkilere yol açabilir. Bu nedenle hedef TSH düzeyi, hastanın nüks riski, yaşı ve eşlik eden hastalıkları dikkate alınarak bireysel olarak belirlenmelidir.

İleri evre hastalarda sistemik tedaviler

Cerrahi olarak tamamen çıkarılamayan, radyoaktif iyoda yanıt vermeyen veya uzak metastaz nedeniyle ilerlemiş hastalığı bulunan seçilmiş olgularda sistemik tedavi seçenekleri gündeme gelebilir.

Bu hastalarda, uygun görülen durumlarda tirozin kinaz inhibitörleri gibi hedefe yönelik tedaviler kullanılabilir. Bu ilaçlar hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı ve semptomları kontrol altına almayı amaçlar. Ancak her hasta bu tedavilere aday değildir ve tedavi kararı deneyimli merkezlerde, multidisipliner değerlendirme sonrasında verilmelidir.

Dış ışın radyoterapisinin yeri

Dış ışın radyoterapisi, Hürthle hücreli tiroid karsinomunda rutin tedavi yöntemi değildir. Ancak cerrahi ile tamamen çıkarılamayan, boyunda lokal olarak tekrarlayan veya çevre dokulara yayılım gösteren seçilmiş hastalarda lokal hastalık kontrolünü artırmak amacıyla uygulanabilir.

Ayrıca kemik metastazı gibi ağrıya neden olan metastatik odakların tedavisinde de palyatif amaçla radyoterapiden yararlanılabilir.

Tedavi bireyselleştirilmelidir

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda tüm hastalar için geçerli tek bir tedavi yaklaşımı yoktur. Günümüzde tedavi kararları; tümörün biyolojik özellikleri, hastalığın evresi, patoloji raporundaki risk faktörleri, hastanın yaşı, eşlik eden hastalıkları ve tedaviden beklenen yarar birlikte değerlendirilerek verilir.

Bu nedenle tedavi planı her hasta için kişiye özel hazırlanmalı ve süreç deneyimli uzmanlardan oluşan multidisipliner bir ekip tarafından yönetilmelidir.

Tedavi sonrası takip

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda tedavi tamamlandıktan sonra düzenli takip büyük önem taşır. Takibin amacı, hastalığın tekrarlayıp tekrarlamadığını erken dönemde saptamak, tedaviye verilen yanıtı değerlendirmek ve uzun dönemde ortaya çıkabilecek komplikasyonları izlemektir.

Takip programı her hasta için aynı değildir. Hastalığın evresi, patoloji raporundaki risk özellikleri, uygulanan tedavi, hastanın yaşı ve eşlik eden sağlık sorunları dikkate alınarak kişiye özel bir izlem planı oluşturulur. İlk yıllarda kontroller daha sık yapılırken, hastalık açısından uzun süre sorunsuz seyreden hastalarda kontrol aralıkları zamanla uzatılabilir.

Düzenli klinik değerlendirme

Her kontrolde hastanın ayrıntılı öyküsü alınır ve fizik muayenesi yapılır. Özellikle boyunda yeni bir kitle hissedilmesi, ses kısıklığı, yutma güçlüğü, nefes darlığı veya açıklanamayan kemik ağrıları gibi yakınmalar açısından değerlendirme yapılır.

Fizik muayene sırasında tiroid yatağı ve boyundaki lenf düğümleri dikkatle incelenir. Ancak küçük nüks odaklarının fizik muayene ile her zaman saptanamayabileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle klinik değerlendirme, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemleriyle birlikte yorumlanır.

Tiroglobulin takibi

Total tiroidektomi uygulanan ve uygun hastalarda radyoaktif iyot tedavisi sonrasında serum tiroglobulin (Tg) düzeyi, takipte kullanılan en önemli biyokimyasal belirteçlerden biridir.

Normal koşullarda tiroid bezi tamamen çıkarılmış ve geride işlev gören tiroid dokusu kalmamışsa tiroglobulin düzeyinin çok düşük olması veya ölçülememesi beklenir. Takip sırasında tiroglobulin düzeyinde belirgin artış görülmesi, geride kalan tiroid dokusunu, hastalığın tekrarlamasını veya metastatik odağı düşündürebilir.

Bununla birlikte, tiroglobulin sonucunun doğru değerlendirilebilmesi için anti-tiroglobulin (anti-Tg) antikorları da birlikte ölçülmelidir. Çünkü bu antikorlar bazı laboratuvar yöntemlerinde tiroglobulin ölçümünü etkileyerek yanlış düşük veya yanlış normal sonuçlara neden olabilir.

Tiroglobulin düzeyi tek başına yorumlanmamalı; laboratuvar sonuçları, görüntüleme bulguları ve hastanın klinik durumu birlikte değerlendirilmelidir.

Boyun ultrasonografisi

Boyun ultrasonografisi, tedavi sonrası takipte en değerli görüntüleme yöntemlerinden biridir. Tiroid yatağında nüks gelişip gelişmediğinin ve boyundaki lenf düğümlerinin değerlendirilmesinde yüksek duyarlılığa sahiptir.

Kontrol ultrasonografilerinde aşağıdaki bulgular özellikle araştırılır:

• tiroid yatağında yeni doku oluşumu,
• şüpheli lenf düğümleri,
• cerrahi alanında kitle görünümü,
• önceki incelemelere göre gelişen yeni değişiklikler.

Ultrasonografide şüpheli bir lezyon saptanırsa ince iğne aspirasyon biyopsisi veya ek görüntüleme yöntemleri planlanabilir.

Ek görüntüleme yöntemleri

Her hastada ileri görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç duyulmaz. Ancak tiroglobulin düzeyinin yükselmesi, klinik olarak nüks şüphesinin bulunması veya ultrasonografi ile açıklanamayan bulguların saptanması durumunda ek incelemeler yapılabilir.

Hastanın klinik durumuna göre;

• bilgisayarlı tomografi (BT),
• manyetik rezonans görüntüleme (MR),
• radyoaktif iyot tüm vücut taraması (uygun hastalarda),
• pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT)

gibi yöntemlerden yararlanılabilir.

Özellikle radyoaktif iyot tutmayan veya düşük düzeyde tutan Hürthle hücreli tümörlerde, seçilmiş hastalarda PET/BT nüks veya uzak metastazların saptanmasına katkı sağlayabilir. Ancak bu yöntem rutin takip amacıyla her hastaya uygulanmaz.

TSH düzeyinin izlenmesi

Tedavi sonrasında levotiroksin kullanan hastalarda TSH düzeyi düzenli aralıklarla kontrol edilir. Hedef TSH değeri, hastanın nüks riskine ve tedaviye verdiği yanıta göre belirlenir.

Yüksek riskli hastalarda daha belirgin TSH baskılanması tercih edilebilirken, düşük riskli ve uzun süredir hastalıksız izlenen bireylerde aşırı baskılamadan kaçınılır. Böylece hem hastalığın tekrarlama riski azaltılmaya çalışılır hem de uzun süreli aşırı tiroid hormonu kullanımına bağlı kalp ritim bozuklukları ve kemik kaybı gibi istenmeyen etkilerin önüne geçilmesi hedeflenir.

Dinamik risk değerlendirmesi

Günümüzde Hürthle hücreli tiroid karsinomunun takibinde yalnızca ameliyat sonrası belirlenen başlangıç risk grubu dikkate alınmaz. Hastanın tedaviye verdiği yanıt da düzenli olarak değerlendirilir ve takip planı bu doğrultuda güncellenir. Bu yaklaşım dinamik risk değerlendirmesi olarak adlandırılır.

Tedavi sonrasında klinik muayene, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemlerinde hastalık bulgusu saptanmayan kişiler daha düşük nüks riski taşıyabilir. Buna karşılık biyokimyasal veya yapısal hastalık bulguları devam eden hastalarda daha yakın takip, ek incelemeler veya ilave tedavi seçenekleri gündeme gelebilir.

Uzun dönem takip neden önemlidir?

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda nüks, tedaviden sonraki ilk birkaç yıl içinde görülebileceği gibi daha uzun bir süre sonra da ortaya çıkabilir. Bu nedenle düzenli kontrollerin aksatılmaması önemlidir.

Takip sürecinde kullanılan laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemleri sayesinde olası nüksler erken dönemde saptanabilir ve uygun tedavi zamanında planlanabilir. Hastaların kontrol programlarına düzenli katılması, uzun dönem hastalık yönetiminin en önemli parçalarından biridir.

Hürthle hücreli tiroid karsinomunun prognozu

Prognoz, bir hastalığın zaman içindeki olası seyrini, tedaviye vereceği yanıtı ve uzun dönem sonuçlarını ifade eder. Hürthle hücreli tiroid karsinomunda prognoz kişiden kişiye değişebilir. Hastalığın erken evrede tanınması, uygun cerrahi tedavinin uygulanması ve düzenli takip, uzun dönem sonuçları olumlu yönde etkileyen en önemli faktörlerdir.

Her hastanın hastalığı farklı biyolojik özellikler gösterdiğinden, yaşam beklentisi veya nüks riski hakkında yalnızca tümörün adına bakılarak kesin bir değerlendirme yapmak doğru değildir.

Prognozu belirleyen başlıca faktörler

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda hastalığın seyrini etkileyen birçok klinik ve patolojik özellik bulunmaktadır.

Bunların başlıcaları şunlardır:

• tümörün boyutu,
• kapsüler invazyonun varlığı,
• vasküler invazyonun derecesi,
• tiroid dışına yayılım bulunması,
• lenf düğümü metastazı,
• uzak organ metastazı,
• cerrahi sınırların durumu,
• hastanın yaşı,
• uygulanan tedaviye verilen yanıt.

Bu faktörler birlikte değerlendirilerek hastanın nüks riski ve uzun dönem izlem planı belirlenir.

Erken evrede tanı neden önemlidir?

Tiroid bezi ile sınırlı kalan, tamamen çıkarılabilen ve yüksek risk özellikleri taşımayan tümörlerde tedavi başarısı genellikle yüksektir. Bu hastalarda düzenli takip ile uzun süre hastalıksız yaşam mümkündür.

Buna karşılık, tanı anında çevre dokulara yayılım gösteren, belirgin damar invazyonu bulunan veya uzak metastaz gelişmiş hastalarda tedavi daha karmaşık hâle gelebilir ve daha yakın izlem gerekebilir.

Nüks riski her hastada aynı değildir

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda tedavi sonrasında hastalık tamamen kontrol altına alınabilse de bazı hastalarda yıllar içinde nüks gelişebilir.

Nüks;

• tiroid yatağında,
• boyun lenf düğümlerinde,
• akciğer,
• kemik,
• daha nadir olarak diğer organlarda

ortaya çıkabilir.

Nüks riskinin yüksek olduğu hastalarda daha sık laboratuvar kontrolleri ve görüntüleme yöntemleri uygulanırken, düşük riskli hastalarda takip aralıkları zamanla uzatılabilir.

Uzak metastaz prognozu nasıl etkiler?

Hürthle hücreli tiroid karsinomu, diferansiye tiroid kanserleri arasında uzak metastaz geliştirme eğilimi görece daha yüksek olan alt tiplerden biridir. Metastaz geliştiğinde en sık akciğer ve kemikler etkilenir.

Ancak metastaz saptanması her zaman tedavi seçeneklerinin tükendiği anlamına gelmez. Cerrahi, radyoaktif iyot tedavisi (uygun hastalarda), lokal tedaviler ve hedefe yönelik sistemik tedaviler sayesinde birçok hastada hastalık uzun süre kontrol altında tutulabilir.

Düzenli takip prognozu iyileştirebilir mi?

Düzenli takip, Hürthle hücreli tiroid karsinomunun uzun dönem yönetiminin ayrılmaz bir parçasıdır. Kontroller sayesinde hastalığın tekrarlaması veya ilerlemesi erken dönemde saptanabilir ve gerekli tedaviler gecikmeden uygulanabilir.

Takip sürecinde klinik muayene, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemlerinden elde edilen bilgiler birlikte değerlendirilerek hastanın risk durumu yeniden gözden geçirilir. Gerektiğinde tedavi planı güncellenir ve takip sıklığı değiştirilir.

Yaşam beklentisi hakkında neler bilinmelidir?

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda yaşam beklentisi tek bir sayıyla ifade edilemez. Aynı tanıya sahip iki hastanın hastalığının seyri, tümörün biyolojik özelliklerine ve tedaviye verdiği yanıta bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterebilir.

Erken evrede tanı alan, tümörü tamamen çıkarılan ve düzenli kontrollerini sürdüren birçok hasta uzun yıllar boyunca hastalıksız yaşamını sürdürebilir. Buna karşılık ileri evre hastalıkta daha yoğun tedavi ve daha yakın takip gerekebilir.

Bu nedenle prognoz değerlendirmesi, her hastanın klinik özellikleri ve patoloji bulguları dikkate alınarak bireysel olarak yapılmalıdır.

Tedavi sonrası yaşam ve beslenme

Hürthle hücreli tiroid karsinomu tedavisinin tamamlanmasının ardından birçok hasta günlük yaşamına dönebilir. Ancak uzun dönem takip, düzenli ilaç kullanımı ve sağlıklı yaşam alışkanlıklarının sürdürülmesi tedavi sürecinin önemli bir parçasıdır.

Yaşam tarzı değişiklikleri tek başına hastalığın tekrarlamasını önlemez. Bununla birlikte, genel sağlık durumunun korunmasına, tedaviye uyumun artırılmasına ve yaşam kalitesinin desteklenmesine katkı sağlayabilir.

Sağlıklı ve dengeli beslenme

Tedavi sonrasında tüm besin gruplarını içeren dengeli bir beslenme düzeni önerilir. Sebze, meyve, tam tahıllar, baklagiller, kaliteli protein kaynakları ve sağlıklı yağlardan oluşan bir beslenme planı, genel sağlık açısından yarar sağlar.

Herhangi bir besinin veya özel diyetin Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tekrarını önlediği ya da tedavi ettiği bilimsel olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle yalnızca internet veya sosyal medya kaynaklı önerilere dayanarak kısıtlayıcı diyetler uygulanmamalıdır.

İyot tüketimi hakkında bilinmesi gerekenler

Tiroid hastalıkları söz konusu olduğunda iyot tüketimi sık merak edilen konular arasında yer alır.

Tedavisi tamamlanmış Hürthle hücreli tiroid karsinomu hastalarının büyük bölümünde, hekim tarafından farklı bir öneri yapılmadığı sürece günlük yaşamda normal miktarda iyot içeren dengeli beslenme yeterlidir.

Bununla birlikte, radyoaktif iyot tedavisi planlanan hastalarda işlemden önce belirli bir süre düşük iyot diyeti uygulanması istenebilir. Bu diyet yalnızca tedavinin etkinliğini artırmak amacıyla, belirli bir süre için uygulanır ve mutlaka tedaviyi planlayan ekibin önerileri doğrultusunda sürdürülmelidir.

Vitamin ve besin takviyeleri gerekli midir?

Vitamin, mineral veya bitkisel ürünlerin Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tedavisinde ya da hastalığın tekrarını önlemede etkili olduğunu gösteren yeterli bilimsel kanıt bulunmamaktadır.

Bu nedenle yüksek doz vitaminler, antioksidan ürünler veya bitkisel karışımlar yalnızca “doğal” oldukları düşüncesiyle kullanılmamalıdır. Bazı takviyeler kullanılan ilaçlarla etkileşime girebilir veya gereksiz yan etkilere neden olabilir.

Herhangi bir besin takviyesi kullanılmadan önce mutlaka takip eden hekime danışılması önerilir.

Levotiroksin nasıl kullanılmalıdır?

Total tiroidektomi uygulanan hastalarda levotiroksin tedavisinin düzenli kullanılması büyük önem taşır.

İlacın genellikle sabah aç karnına, yalnızca su ile alınması ve ardından belirli bir süre yiyecek veya diğer ilaçların tüketilmemesi önerilir. Kalsiyum, demir preparatları ve bazı mide ilaçları levotiroksinin bağırsaklardan emilimini azaltabileceğinden, bu ilaçlar hekimin önerdiği zaman aralığına uyularak kullanılmalıdır.

Tedavi sırasında ilacın dozunda hekim önerisi olmadan değişiklik yapılmamalı ve kontroller aksatılmamalıdır.

Fiziksel aktivite ve egzersiz

Ameliyat sonrası iyileşme süreci tamamlandıktan sonra düzenli fiziksel aktivite, genel sağlık açısından önemli yararlar sağlayabilir.

Yürüyüş, bisiklet, yüzme ve kas güçlendirici egzersizler; kalp-damar sağlığını desteklemeye, kemik sağlığını korumaya ve yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olabilir.

Egzersiz programı planlanırken hastanın yaşı, genel sağlık durumu, varsa metastaz varlığı ve diğer hastalıkları dikkate alınmalıdır. Özellikle kemik metastazı bulunan hastalarda egzersiz programı hekim önerisine göre düzenlenmelidir.

Sigara ve alkol kullanımı

Sigara kullanımı genel sağlık üzerinde çok sayıda olumsuz etkiye sahiptir ve birçok kanser türüyle ilişkilidir. Bu nedenle sigaranın bırakılması önerilir.

Alkol tüketimi konusunda ise genel sağlık önerilerine uyulmalı, aşırı tüketimden kaçınılmalıdır. Hürthle hücreli tiroid karsinomu açısından alkol kullanımına ilişkin özel bir beslenme önerisi bulunmamakla birlikte, ölçülü yaklaşım genel sağlık açısından önemlidir.

Psikolojik destek ve yaşam kalitesi

Kanser tanısı almak birçok kişi için kaygı, belirsizlik ve stres kaynağı olabilir. Tedavi tamamlandıktan sonra bile nüks korkusu veya uzun süreli takip gerekliliği bazı hastaları psikolojik açıdan etkileyebilir.

Gerektiğinde psikolojik danışmanlık, destek grupları veya psikiyatri değerlendirmesi hastaların bu süreci daha sağlıklı yönetmesine katkı sağlayabilir. Aile bireylerinin ve yakın çevrenin desteği de tedavi sonrası uyum sürecinde önemli rol oynar.

Kontroller ihmal edilmemelidir

Sağlıklı beslenme, düzenli egzersiz ve yaşam tarzı değişiklikleri genel sağlığı desteklese de bunların hiçbiri düzenli tıbbi kontrollerin yerini tutmaz.

Hürthle hücreli tiroid karsinomunda uzun dönem başarı; uygun tedavi, düzenli takip, ilaçların doğru kullanımı ve hekim önerilerine uyumun birlikte sürdürülmesiyle sağlanır.

Sık Sorulan Sorular

Hürthle hücreli tiroid karsinomu nadir görülen bir kanser midir?

Evet. Hürthle hücreli tiroid karsinomu, diferansiye tiroid kanserlerinin daha nadir görülen alt tiplerinden biridir. Tiroidde saptanan Hürthle hücreli tümörlerin önemli bir bölümü iyi huyludur. Kesin tanı, çıkarılan tümörün patolojik incelemesiyle konulur.

Hürthle hücreli tiroid karsinomu ile Hürthle hücreli adenom arasındaki fark nedir?

Her iki tümör de Hürthle hücrelerinden oluşur. Temel fark, karsinomda tümör hücrelerinin kapsülü ve/veya kan damarlarını invaze etmesidir. Bu invazyon mikroskop altında gösterilmeden kanser tanısı konulamaz.

İnce iğne aspirasyon biyopsisi kesin tanı koyar mı?

Hayır. İnce iğne aspirasyon biyopsisi Hürthle hücreli neoplazm şüphesini ortaya koyabilir, ancak Hürthle hücreli adenom ile Hürthle hücreli karsinomu ayırt edemez. Kesin tanı, cerrahi sonrası yapılan histopatolojik inceleme ile konulur.

Her hastada tiroid bezinin tamamı alınır mı?

Hayır. Cerrahinin kapsamı; tümörün boyutu, patolojik özellikleri, yayılım durumu ve hastanın bireysel risk faktörlerine göre belirlenir. Bazı hastalarda lobektomi yeterli olabilirken, bazı hastalarda total tiroidektomi tercih edilir.

Radyoaktif iyot tedavisi her hastaya uygulanır mı?

Hayır. Hürthle hücreli tiroid karsinomunda radyoaktif iyot tedavisi her hasta için gerekli değildir. Tedavi kararı; tümörün risk özellikleri, evresi ve radyoaktif iyot tutma olasılığı birlikte değerlendirilerek verilir.

Hürthle hücreli tiroid karsinomu tekrar edebilir mi?

Evet. Tedavi sonrasında bazı hastalarda yıllar içinde nüks gelişebilir. Bu nedenle düzenli doktor kontrolleri, tiroglobulin ölçümleri ve gerektiğinde görüntüleme yöntemleriyle uzun dönem takip önemlidir.

Hastalık en sık hangi organlara yayılır?

Uzak metastaz geliştiğinde en sık etkilenen organlar akciğer ve kemiklerdir. Daha nadir olarak karaciğer veya beyin gibi diğer organlarda da metastaz görülebilir. Ancak her hastada metastaz gelişmez.

Tedaviden sonra ömür boyu ilaç kullanmak gerekir mi?

Total tiroidektomi uygulanan hastalarda yaşam boyu levotiroksin tedavisi gerekir. Bu ilaç, vücudun ihtiyaç duyduğu tiroid hormonunu yerine koyar ve uygun hastalarda TSH düzeyinin hedef aralıkta tutulmasına da yardımcı olur.

Beslenme hastalığın tekrarını önleyebilir mi?

Bugüne kadar herhangi bir beslenme şeklinin, vitaminin veya bitkisel ürünün Hürthle hücreli tiroid karsinomunun tekrarını önlediği bilimsel olarak gösterilmemiştir. Dengeli beslenme genel sağlık için önemlidir; ancak düzenli tıbbi kontrollerin yerini tutmaz.

Tedavi sonrasında normal yaşama dönmek mümkün müdür?

Çoğu hasta, tedavi ve iyileşme sürecinin ardından günlük yaşamına dönebilir. Düzenli ilaç kullanımı, planlanan kontrollerin aksatılmaması ve sağlıklı yaşam alışkanlıklarının sürdürülmesi uzun dönem hastalık yönetiminin önemli parçalarıdır.

Hürthle hücreli tiroid karsinomu kalıtsal mıdır?

Vakaların büyük bölümü sporadik olarak ortaya çıkar ve aile bireylerine doğrudan geçen kalıtsal bir hastalık değildir. Bununla birlikte, ailede çok sayıda tiroid kanseri öyküsü bulunan kişilerde hekim tarafından genetik değerlendirme gerekli görülebilir.

Hürthle hücreli tiroid karsinomu tamamen iyileşebilir mi?

Erken evrede tanı konulan, uygun şekilde tedavi edilen ve düzenli takip edilen birçok hastada hastalık uzun süre kontrol altında tutulabilir ve hastalıksız yaşam mümkündür. Ancak tedaviye verilen yanıt ve uzun dönem sonuçlar kişiden kişiye farklılık gösterebilir. Bu nedenle prognoz her hasta için bireysel olarak değerlendirilmelidir.

Kaynakça

• Brierley, J. D., Gospodarowicz, M. K., & Wittekind, C. (Eds.). (2017). TNM classification of malignant tumours (8th ed.). Wiley-Blackwell.
• Cibas, E. S., & Ali, S. Z. (Eds.). (2023). The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology: Definitions, criteria, and explanatory notes (3rd ed.). Springer.
• Filetti, S., Durante, C., Hartl, D., Leboulleux, S., Locati, L. D., Newbold, K., Papotti, M., & Berruti, A. (2019). Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 30(12), 1856–1883. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz400
• Ganly, I., Wang, L., Tuttle, R. M., Katabi, N., Ceballos, G. A., Harach, H. R., Ghossein, R. A., & Patel, S. G. (2013). Invasion rather than nuclear features correlates with outcome in encapsulated follicular tumors with oncocytic (Hürthle cell) features. Thyroid, 23(1), 114–120. https://doi.org/10.1089/thy.2012.0180
• Ghossein, R. A. (2021). Update from the College of American Pathologists on thyroid carcinoma pathology reporting. Head and Neck Pathology, 15(4), 987–998. https://doi.org/10.1007/s12105-021-01360-6
• Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., Pacini, F., Randolph, G. W., Sawka, A. M., Schlumberger, M., Schuff, K. G., Sherman, S. I., Sosa, J. A., Steward, D. L., Tuttle, R. M., & Wartofsky, L. (2016). 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 26(1), 1–133. https://doi.org/10.1089/thy.2015.0020
• Nikiforov, Y. E., Baloch, Z. W., Hodak, S. P., Giordano, T. J., Lloyd, R. V., Seethala, R. R., Wenig, B. M., & Thompson, L. D. R. (2023). Diagnostic pathology and molecular genetics of the thyroid (3rd ed.). Wolters Kluwer.
• Tuttle, R. M., Haugen, B., & Perrier, N. D. (2017). Updated American Joint Committee on Cancer/Tumor–Node–Metastasis staging system for differentiated and anaplastic thyroid cancer (Eighth edition): What changed and why? Thyroid, 27(6), 751–756. https://doi.org/10.1089/thy.2017.0102
• WHO Classification of Tumours Editorial Board. (2022). Endocrine and neuroendocrine tumours (WHO Classification of Tumours Series, 5th ed., Vol. 10). International Agency for Research on Cancer.
• Xu, B., & Ghossein, R. (2016). Evolution of the histologic classification of thyroid neoplasms and its impact on clinical management. European Journal of Surgical Oncology, 42(3), 338–347. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2015.11.005