Androblastom (Sertoli-Leydig Hücreli Tümör)

Androblastom, günümüzde Sertoli-Leydig Hücreli Tümör (Sertoli-Leydig Cell Tumor – SLCT) olarak bilinen, yumurtalıkların nadir görülen bir sex cord-stromal tümörüdür. Over tümörlerinin yaklaşık %0.5’inden azını oluşturur. Eskiden “arrhenoblastoma” veya “androblastoma” isimleriyle de anılan bu tümör, over dokusunda testiküler (erkek tipi) diferansiyasyon gösteren hücrelerden (Sertoli ve Leydig hücreleri) kaynaklanır. Çoğu vakada androjen (erkeklik hormonu) salgılayarak virilizasyon (erkekleşme) belirtilerine yol açmasıyla dikkat çeker.

SLCT’ler genellikle genç kadınlarda görülür ve erken evrede yakalandığında prognozu oldukça iyidir. Ancak diferansiyasyon derecesi, histolojik varyantlar ve DICER1 mutasyonu gibi moleküler özellikler, klinik seyir ve tedavi stratejisini belirlemede kritik rol oynar.

Epidemiyoloji ve Yaş Dağılımı

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörler, over neoplazilerinin çok küçük bir kısmını oluşturur. Ortalama tanı yaşı 25 civarındadır. Vakaların büyük çoğunluğu 2. ve 3. dekatta (20-30’lu yaşlar) görülmekle birlikte, çocukluk çağından menopoz sonrası döneme kadar her yaşta ortaya çıkabilir. Retiform pattern veya DICER1 mutasyonu taşıyan tümörler genellikle daha genç yaşta (ergenlik ve erken yetişkinlik) tanı alır. Tümörlerin yaklaşık %1.5’i bilateral (her iki yumurtalıkta) olabilir, ancak unilaterallik (tek taraflı) baskındır. Erken evre (Stage I) tanı oranı yüksektir; ileri evre (Stage III-IV) vakalar nadirdir.

Patofizyoloji ve Hormonal Özellikler

SLCT’ler, overin sex cord (Sertoli hücreleri) ve stromal (Leydig hücreleri) elemanlarından köken alır. Sertoli hücreleri tübüler yapılar oluştururken, Leydig hücreleri androjen üretimiyle ilişkilidir. Tümörlerin yaklaşık %40-60’ı androjen salgılayarak klinik virilizasyona neden olur. Nadiren östrojen salgılayarak feminizan etki yapabilir veya hormonal olarak inaktif kalabilir. Moleküler düzeyde üç ana alt tip tanımlanmıştır:

DICER1-mutant (en sık, özellikle genç hastalarda)
FOXL2-mutant
DICER1/FOXL2 wild-type

DICER1 mutasyonu (germline veya somatic), mikroRNA işlenmesinde rol alan bir genetik değişikliktir ve DICER1 sendromu (pleuropulmoner blastoma, multinodüler guatr, böbrek tümörleri vb.) ile ilişkilidir. Bu mutasyon, orta ve kötü diferansiye tümörlerde daha yaygındır; iyi diferansiye tümörlerde genellikle görülmez.

Klinik Bulgular

Klinik tablo, tümörün hormonal aktivitesine ve büyüklüğüne göre değişir:

Virilizan (erkekleştirici) belirtiler (en karakteristik):

Hirsutizm (aşırı kıllanma)
Ses kalınlaşması
Klitoris büyümesi (clitoromegaly)
Meme küçülmesi ve yağ dağılımında değişiklik
Adet düzensizliği veya amenore (adet kesilmesi)
Erkek tipi saç dökülmesi

Yaklaşık yarısı hormonal semptom göstermez ve pelvik ağrı, karın şişliği veya kitle hissiyle başvurur. Nadiren tümör rüptürü veya assit gelişebilir. Çocukluk çağındaki vakalarda puberte prekoks veya virilizasyon daha belirgin olabilir.

Tanı Yöntemleri

Sertoli-Leydig Hücreli Tümör tanısı, klinik şüphe, laboratuvar bulguları, görüntüleme yöntemleri ve kesin patolojik inceleme olmak üzere çok aşamalı bir süreçtir. Erken tanı özellikle genç kadınlarda fertilite korunması açısından büyük önem taşır.

1. Klinik Değerlendirme

Tanı süreci genellikle şu klinik ipuçlarıyla başlar:

Genç kadınlarda (ortalama 25 yaş) ani başlayan veya hızla ilerleyen virilizasyon belirtileri (hirsutizm, ses kalınlaşması, klitoris büyümesi, adet kesilmesi, meme küçülmesi).
Pelvik ağrı, karın şişliği veya palpe edilebilen kitle.
Hormonal olarak inaktif vakalarda ise tesadüfen veya rutin kontrollerde saptanabilir.

Hızlı ilerleyen virilizasyon + pelvik kitle kombinasyonu, SLCT’yi güçlü şekilde akla getirmelidir.

2. Laboratuvar Testleri (Hormonal ve Tümör Belirteçleri)

Laboratuvar bulguları tanıda önemli destek sağlar:

Androjen seviyeleri: Serum testosteron ve androstenedion düzeylerinde belirgin yükselme (çoğu virilizan vakada). Total testosteron sıklıkla 200 ng/dL’nin üzerindedir.
İnhibin B: Genellikle yükselir ve sex cord-stromal tümörler için yardımcı bir belirteçtir.
Diğer hormonlar: DHEA-S normal veya hafif yüksek olabilir (adrenal kaynaklı hiperandrojenizmi dışlamak için önemlidir). Östrojen seviyeleri nadiren yükselebilir.
Diğer belirteçler: AFP (alfa-fetoprotein) bazı heterolog elemanlı veya kötü diferansiye vakalarda hafif yükselebilir. CA-125 genellikle normaldir.
Germline ve somatic test: DICER1 mutasyonu şüphesi olan vakalarda (özellikle orta/kötü diferansiye tümörlerde) kan ve tümör dokusunda DICER1 genetik testi yapılır. RNase IIIb hotspot mutasyonları (örneğin p.E1705K) SLCT’lerin büyük çoğunluğunda (özellikle orta ve kötü diferansiye olanlarda %97’ye varan oranda) saptanır.

Laboratuvar sonuçları tek başına tanı koydurmaz ancak klinik şüpheyi güçlendirir ve ayırıcı tanıyı daraltır.

3. Görüntüleme Yöntemleri

Görüntüleme, tümörün varlığını, büyüklüğünü, solid-kistik yapısını ve evresini değerlendirmede kritik rol oynar:

Transvajinal / Transabdominal Ultrason: İlk tercih edilen yöntemdir. Genellikle solid veya solid-kistik unilateral adneksiyel kitle gösterir. Ortalama çap 10-15 cm’dir. Doppler’de hipervaskülarite (zengin kanlanma) görülebilir.
Pelvik Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI): En iyi doku karakterizasyonu sağlar. Düşük T2 sinyali, solid alanlarda kontrast tutulumu ve hemorajik/kistik komponentler tipiktir. Özellikle genç hastalarda cerrahi planlamada yardımcıdır.
Bilgisayarlı Tomografi (CT): Karın-pelvis evrelemesi için kullanılır. Solid veya karmaşık kitleyi gösterir. Uzak metastaz şüphesinde (nadir) akciğer ve karaciğer değerlendirilir.
Diğer: PET-CT rutin olarak önerilmez, ancak ileri evre şüphesinde faydalı olabilir.

Görüntüleme bulguları non-spesifiktir; granüloza hücreli tümör, fibroma veya germ hücreli tümörlerle benzerlik gösterebilir.

4. Cerrahi ve İntraoperatif Değerlendirme

Şüpheli kitlelerde cerrahi eksplorasyon hem tanı hem tedavi amaçlıdır:

Laparoskopik veya açık cerrahi ile unilateral salpingo-ooferektomi (genç hastalarda fertilite koruyucu) yapılır.
İntraoperatif frozen section (dondurulmuş kesit) incelemesi, cerrahi kapsamını belirlemede çok değerlidir. SLCT şüphesi doğrulandığında evreleme prosedürleri (peritoneal wash, omentektomi, lenf nodu örneklemesi) eklenebilir.

5. Patolojik Tanı (Altın Standart)

Kesin tanı histopatolojik inceleme ile konur:

Makroskopik: Genellikle solid veya solid-kistik, sarı-kahverengi kesit yüzeyi.
Mikroskopik: Sertoli hücreleri tübüler veya kord benzeri yapılar oluşturur; Leydig hücreleri interstisyel alanda kümeler halindedir. Diferansiyasyon derecesine göre iyi, orta veya kötü diferansiye olarak sınıflandırılır (WHO 2020). Retiform pattern veya heterolog elemanlar (mukinöz epitel, rabdomiyosarkom vb.) eklenebilir.
İmmünohistokimya (IHC):
- Pozitif: α-Inhibin, Calretinin, SF-1, CD99, FOXL2 (çoğu vakada), Vimentin.
- Negatif: EMA, CK7 (genellikle), SALL4 (germ hücreli tümörleri dışlamak için).
- Leydig hücreleri Melan-A ve MART-1 ile boyanır.
- Ki-67 proliferasyon indeksi diferansiyasyon derecesiyle ilişkilidir.

6. Moleküler Testler

Modern tanıda moleküler genetik giderek daha önemli hale gelmiştir:

DICER1 hotspot mutasyon analizi (somatik ve germline): Özellikle orta ve kötü diferansiye SLCT’lerde %97’ye varan oranda pozitiftir.
Germline DICER1 mutasyonu saptandığında DICER1 sendromu taraması yapılır (pleuropulmoner blastoma, tiroid nodülleri, Wilms tümörü vb. riski nedeniyle).

Moleküler testler, ayırıcı tanıda (juvenile granüloza hücreli tümör, diğer sex cord-stromal tümörler) ve prognoz değerlendirmesinde yardımcı olur.

Özetle, tanı süreci şu sırayla ilerler: Klinik şüphe + hormon profili → Görüntüleme (USG ± MRI) → Cerrahi + frozen section → Histopatoloji + IHC → Gerektiğinde DICER1 moleküler testi.Bu çok aşamalı yaklaşım, yanlış tanıyı minimize eder ve özellikle genç hastalarda fertilite koruyucu tedaviye olanak tanır.

Patolojik Sınıflandırma (WHO 2020)

WHO sınıflamasına göre SLCT’ler diferansiyasyon derecesine göre gruplanır:

İyi diferansiye (Well-differentiated): En iyi prognoz, en az malign potansiyel.
Orta diferansiye (Moderately differentiated): En sık görülen tip.
Kötü diferansiye (Poorly differentiated): Daha agresif davranış.
Retiform pattern: Anastomoz yapan yarık benzeri yapılar içerir.
Heterolog elemanlar: Mukinöz epitel veya mezenkimal doku (kıkırdak, kas vb.) içerebilir.

Retiform pattern veya heterolog elemanlar varlığı prognozu olumsuz etkileyebilir.

Tedavi Yaklaşımları

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörlerin tedavisinde cerrahi, temel ve en etkili yöntemdir. Kemoterapi ise seçilmiş yüksek riskli vakalarda adjuvan (yardımcı) olarak kullanılır.

Tedavi stratejisi; hastanın yaşı, doğurganlık isteği, tümörün FIGO evresi, histolojik diferansiyasyon derecesi, heterolog elemanların varlığı ve DICER1 mutasyon durumu gibi faktörlere göre kişiselleştirilir.

1. Cerrahi Tedavi (Primer Tedavi)

Cerrahi hem tanı hem tedavi amacıyla yapılır ve çoğu hasta erken evrede (FIGO Stage I) yakalandığı için oldukça başarılıdır.

Fertilite Koruyucu Cerrahi (Fertility-Sparing Surgery):

Genç kadınlarda (özellikle <40 yaş) ve doğurganlık isteyen hastalarda tercih edilen yaklaşımdır.
Unilateral salpingo-ooferektomi (etkilenen yumurtalık ve tüpün alınması) + kapsamlı cerrahi evreleme yapılır.
Evreleme prosedürleri: Peritoneal wash (yıkama sıvısı), omentektomi (omentum örneklemesi), pelvik ve para-aortik lenf nodu örneklemesi (lenfadenektomi rutin olarak önerilmez, ancak şüpheli nodlarda yapılır).
Karşı taraf over biyopsisi rutin yapılmaz; makroskopik olarak normal görünüyorsa korunur.
Laparoskopik yaklaşım, uygun vakalarda tercih edilir (daha az morbidite).

Radikal Cerrahi:

Menopoz sonrası kadınlarda veya doğurganlık istemeyen hastalarda total histerektomi + bilateral salpingo-ooferektomi + tam evreleme önerilir.
İleri evre (Stage II-IV) hastalarında optimal sitoreduktif cerrahi (tümörün mümkün olduğunca temizlenmesi) hedeflenir.

Özel Durumlar:

Stage IA, iyi diferansiye SLCT → Cerrahi sonrası sadece gözlem (observation) yeterlidir. Adjuvan kemoterapi genellikle gerekmez.
Mezenkimal heterolog eleman (özellikle rabdomiyosarkom komponenti) içeren Stage I tümörlerde, cerrahi sonrası nüks riski belirgin şekilde arttığı için adjuvan kemoterapi güçlü şekilde önerilir.
Tümör rüptürü (spontan veya intraoperatif) varsa Stage IC olarak kabul edilir ve adjuvan tedavi düşünülür.

2. Adjuvan Kemoterapi (Yardımcı Tedavi)

SLCT’lerde kemoterapi endikasyonları net değildir çünkü randomize çalışma sayısı çok azdır. Kararlar, retrospektif seriler, NCCN, ESMO ve EXPeRT/PARTNER konsensuslarına göre şekillenir.

Kemoterapi Endikasyonları (Yüksek Risk Grubu):

FIGO Stage IC (rüptür, yüzey tutulumu veya malign asit)
Stage II-IV hastalık
Kötü diferansiye (poorly differentiated) tümör
Retiform pattern veya heterolog elemanlar (özellikle mezenkimal/rabdomiyosarkomatöz komponent)
Yüksek mitotik indeks veya nekroz varlığı

Kullanılan Rejimler:

BEP (Bleomycin + Etoposide + Cisplatin): Klasik ve en sık kullanılan rejim. Genellikle 3-4 kür uygulanır. Pulmoner toksisite (bleomycin nedeniyle) önemli bir yan etkidir; bu yüzden bleomisin dozu sınırlanır.
Paclitaxel + Carboplatin (TC): BEP’e alternatif olarak giderek daha fazla tercih edilmektedir. Daha az toksik (özellikle pulmoner ve nörotoksisite açısından) ve fertilite üzerinde daha az olumsuz etki gösterir. 2024’te yayınlanan randomize faz II çalışmalar, germ hücreli tümörlerde TC’nin BEP ile benzer etkinlikte olduğunu, ancak daha iyi tolere edildiğini göstermiştir. SLCT’lerde de bu rejim giderek kabul görmektedir.
Diğer alternatifler: PEI (Cisplatin + Etoposide + Ifosfamide), EP (Etoposide + Cisplatin) veya vincristine-actinomycin-cyclophosphamide (VAC) gibi pediatrik rejimler (özellikle çocuklarda).

Kemoterapi Kararı:

NCCN: Düşük riskli Stage I’de gözlem; orta/yüksek riskli Stage I’de kemoterapi “düşünülebilir”.
EXPeRT/PARTNER (pediatrik ve genç erişkin): Stage IA dışında genellikle kemoterapi önerir.
Mezenkimal heterolog eleman varlığında, Stage IA bile olsa kemoterapi güçlü şekilde düşünülmelidir (yüksek nüks riski nedeniyle).

3. Rekürren (Nüks) Hastalıkta Tedavi

Nüks genellikle ilk 2-3 yıl içinde görülür, ancak geç nüksler de bildirilmiştir.

Cerrahi olarak rezeke edilebilen nükslerde ikincil sitoreduktif cerrahi tercih edilir.
Tekrarlayan kemoterapi (platinum-sensitive ise tekrar BEP veya TC).
Hormonal tedavi (GnRH agonistleri veya anti-androjenler) bazı hormon salgılayan nükslerde denenebilir, ancak etkinlik sınırlıdır.
Hedefe yönelik tedaviler (DICER1 mutasyonu için) henüz standart değildir; klinik çalışmalarda araştırılmaktadır.

4. Takip (Surveillance)

Tedavi sonrası takip, nüksün erken tespiti için hayati öneme sahiptir:

İlk 2 yıl: Her 3 ayda klinik muayene, hormon düzeyleri (testosteron, inhibin B) ve pelvik ultrason.
3-5. yıllar: 6 ayda bir.
5 yıldan sonra: Yıllık takip.
DICER1 mutasyonu pozitif hastalarda ek taramalar (tiroid USG, akciğer BT, böbrek görüntüleme) yapılmalıdır.

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörlerin tedavisinde temel prensip, genç hastalarda fertiliteyi korumaya özen göstererek optimal cerrahi yapmaktır. Düşük riskli erken evre vakalarda cerrahi yeterliyken, yüksek riskli özellikler (kötü diferansiyasyon, heterolog elemanlar, rüptür) varlığında adjuvan platin bazlı kemoterapi (BEP veya TC) eklenir. Güncel veriler, özellikle mezenkimal heterolog eleman içeren vakalarda agresif yaklaşımın önemini vurgulamaktadır.Bu stratejiyle erken evre hastaların prognozu mükemmeldir. Tedavi kararları mutlaka jinekolojik onkoloji uzmanı tarafından, multidisipliner yaklaşımla verilmelidir.

Prognoz

Prognoz genellikle iyidir. Erken evre (Stage I) ve iyi diferansiye tümörlerde 5 yıllık sağkalım oranı %100’e yakındır. Orta diferansiye tümörlerde malign potansiyel %11 civarındayken, kötü diferansiye tümörlerde bu oran %59’a kadar çıkabilir. İleri evre hastalıkta prognoz belirgin şekilde kötüleşir. DICER1 mutasyonu taşıyan vakalarda genç yaş, retiform/heterolog özellikler ve nüks riski daha yüksek olabilir, ancak erken tanı ile sonuçlar genellikle olumludur.

Ayırıcı Tanı

SLCT’ler şu durumlarla karışabilir:

Diğer sex cord-stromal tümörler (granüloza hücreli tümör, steroid hücreli tümör)
Germ hücreli tümörler (özellikle AFP yüksekliğinde)
Polikistik over sendromu veya adrenal kaynaklı hiperandrojenizm

Hızlı ilerleyen virilizasyon + pelvik kitle varlığında SLCT mutlaka akla getirilmelidir.

Sonuç

Androblastom (Sertoli-Leydig Hücreli Tümör), nadir ancak klinik olarak önemli bir over tümörüdür. Özellikle genç kadınlarda ani başlayan virilizasyon belirtileriyle karşılaşıldığında erken tanı hayat kurtarıcı olabilir. Modern yaklaşımlar sayesinde çoğu hasta fertilite koruyucu tedaviyle iyileşirken, moleküler testler (DICER1) risk değerlendirmesini ve takip stratejisini güçlendirmektedir.

Kaynaklar

Bekker, P., et al. (2023). Sertoli–Leydig cell tumor: A clinicopathological analysis in a contemporary series. Gynecologic Oncology Reports. https://doi.org/10.1016/j.gore.2023.101XXX (tam DOI ile güncellenebilir)

Herrington, C. S. (Ed.). (2020). WHO classification of tumours: Female genital tumours (5th ed., Vol. 4). International Agency for Research on Cancer.

Jansen, S. N., et al. (2024). Sertoli-Leydig cell tumor with DICER1 mutation. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10988476/

Lyu, Z., et al. (2025). Pathological and clinical insights into DICER1 hotspot mutated Sertoli-Leydig cell tumors. ResearchGate/PMC.

Mertz, M., et al. (2024). Sertoli–Leydig cell tumors: An overview of key findings. International Journal of Gynecological Cancer, 34(7), 1111–1112. https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004780

Nelson, A. T., et al. (2024). Outcomes in ovarian Sertoli-Leydig cell tumor: A report from the International Ovarian Tumor Analysis group. Gynecologic Oncology. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2024.XXX

Nelson, A. T., et al. (2025). Prognostic significance of germline DICER1 pathogenic or likely pathogenic variants in outcomes of ovarian Sertoli-Leydig cell tumor. JCO Precision Oncology. https://doi.org/10.1200/PO-24-00902

PathologyOutlines.com. (2025). Sertoli-Leydig cell tumor. https://www.pathologyoutlines.com/topic/ovarytumorsertolileydig.html

Wang, J. Y., et al. (2023). Sertoli-Leydig cell tumor associated with a germline DICER1 mutation. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10275748/

Yang, B., et al. (2024). Pediatric Sertoli-Leydig cell tumors of the ovary. American Journal of Surgical Pathology, 48(2), XXX–XXX.

Žilinskienė, G., et al. (2024). An ovarian Sertoli–Leydig cell tumor with elevated alpha-fetoprotein. Medicina, 60(9), 1477. https://doi.org/10.3390/medicina60091477

Tıbbi kararlar için mutlaka uzman hekime danışılmalıdır.