Aterojenik Faktörler Nelerdir? Aterogenez, Aterosklerozun Gelişimi ve Başlıca Risk Etkenleri

Aterojenik faktörler, arter duvarında aterosklerotik lezyonların gelişmesini, ilerlemesini veya komplikasyonlarını kolaylaştıran biyolojik, metabolik, hemodinamik, genetik ve çevresel etkenlerdir. Bu faktörlerin başında düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve diğer apolipoprotein B (apoB) içeren lipoproteinler gelir. Hipertansiyon, diyabetes mellitus, sigara kullanımı, insülin direnci ve kronik inflamasyon ise aterosklerotik sürecin gelişmesine ve klinik sonuçlarına katkıda bulunan önemli risk faktörleridir.

Aterosklerozun temelinde yalnızca damar duvarında kolesterol birikmesi değil; lipoprotein retansiyonu, endotel aktivasyonu, bağışıklık sistemi yanıtı, inflamasyon, düz kas hücresi dönüşümü ve ekstrasellüler matriks yeniden yapılanması bulunur. Bu nedenle ateroskleroz, kronik inflamatuar ve fibroproliferatif bir arter hastalığı olarak değerlendirilir (Libby et al., 2019).

Bu yazıda aterogenez ve aterojenik kavramları tanımlanmakta; aterosklerotik plak oluşumunun biyolojik mekanizmaları, aterojenik faktörlerin sınıflandırılması ve klinik açıdan önem taşıyan laboratuvar göstergeleri bilimsel literatür doğrultusunda ele alınmaktadır.

1. Aterogenez Nedir?

Aterogenez (atherogenesis), arter duvarında aterosklerotik lezyonların ortaya çıkmasına ve ilerlemesine neden olan hücresel, moleküler ve biyokimyasal süreçlerin bütünüdür.

Aterogenez, özellikle büyük ve orta çaplı arterlerin intima tabakasında apoB içeren lipoproteinlerin tutulmasıyla başlayan; inflamatuar hücrelerin birikmesi, köpük hücre oluşumu, düz kas hücrelerinin fenotip değiştirmesi ve ekstrasellüler matriks üretimiyle ilerleyen çok aşamalı bir süreçtir (Tabas et al., 2007; Libby et al., 2019).

Aterogenez ile ateroskleroz birbiriyle yakından ilişkili olmakla birlikte aynı kavram değildir:

Aterogenez: Aterosklerotik lezyonların oluşum ve ilerleme sürecidir.
Ateroskleroz (atherosclerosis): Aterogenez sonucunda arter duvarında gelişen kronik hastalıktır.
Aterom (atheroma): Arter intimasında lipid, inflamatuar hücreler, nekrotik hücresel materyal ve bağ dokusu bileşenleri içeren aterosklerotik lezyondur.
Aterosklerotik plak: Ateromun yanı sıra fibröz şapka, düz kas hücreleri, ekstrasellüler matriks ve değişen miktarlarda kalsifikasyon içerebilen yapısal lezyondur.

Aterosklerotik plaklar damar lümenini daraltarak kan akımını kısıtlayabilir. Bununla birlikte hastalığın klinik sonuçları yalnızca darlığın derecesine bağlı değildir. Plak yüzeyinin bozulması veya rüptürü sonucunda gelişen tromboz, akut miyokart enfarktüsü ve iskemik inme gibi ciddi olaylara neden olabilir (Bentzon et al., 2014).

2. Aterojen, Aterojenik ve İlgili Tıbbi Terimler Ne Anlama Gelir?

Ateroskleroz literatüründe birbirine yakın görünen bazı terimler farklı anlamlarda kullanılır.

Aterojen (atherogen)

Aterojen, aterosklerotik lezyon oluşumunu başlatabilen veya bu sürece katkıda bulunabilen madde, partikül ya da etkeni ifade eder. Örneğin LDL partikülleri ve diğer apoB içeren lipoproteinler aterojenik özellik taşır.

Aterojenik (atherogenic)

Aterojenik, aterogenezi kolaylaştıran veya aterosklerotik hastalık riskini artıran anlamında kullanılan sıfattır.

Örnekler:

Aterojenik lipoprotein: Arter duvarında tutulabilen ve aterosklerotik sürece katkıda bulunan lipoprotein.
Aterojenik dislipidemi: Genellikle yüksek trigliserid, düşük HDL-C ve küçük-yoğun LDL partikülleriyle ilişkili lipid bozukluğu örüntüsü.
Aterojenik diyet: LDL-C ve diğer kardiyometabolik risk göstergelerini olumsuz etkileyebilen beslenme düzeni.
Aterojenik etki: Aterosklerotik lezyon gelişimini veya ilerlemesini destekleyen biyolojik etki.

Ateroprotektif (atheroprotective)

Ateroprotektif, damar duvarını aterosklerotik süreçten koruyan veya aterosklerotik riski azaltmaya katkıda bulunan mekanizmaları tanımlar. Endotel kaynaklı nitrik oksit biyoyararlanımı, sağlıklı lipoprotein metabolizması ve bazı antiinflamatuar mekanizmalar bu kapsamda değerlendirilebilir.

Aterotromboz (atherothrombosis)

Aterotromboz, aterosklerotik plak yüzeyinin rüptür veya erozyon gibi mekanizmalarla bozulması sonucunda trombositlerin ve pıhtılaşma sisteminin aktive olmasıyla trombüs gelişmesidir. Koroner arterlerde ortaya çıktığında akut koroner sendromlara; serebral arterlerde geliştiğinde iskemik inme gibi klinik tablolara yol açabilir (Bentzon et al., 2014; Libby et al., 2019).

Aterojenik dislipidemi

Aterojenik dislipidemi, özellikle insülin direnci ve tip 2 diyabetle ilişkili metabolik lipid bozukluğu örüntüsüdür. Genellikle şu özelliklerle karakterizedir:

Trigliserid yüksekliği
HDL-C düşüklüğü
Küçük-yoğun LDL partiküllerinde artış
ApoB içeren lipoprotein partikül yükünde artış

Bu lipid örüntüsü, LDL-C düzeyi tek başına değerlendirildiğinde fark edilmeyebilen ek aterojenik riski gösterebilir (Borén et al., 2020).

3. Aterogenez Nasıl Gelişir? Aterosklerotik Plak Oluşumunun Aşamaları

Aterogenezin açıklanmasında tarihsel olarak iki önemli yaklaşım öne çıkmıştır: response-to-injury (hasara yanıt) ve response-to-retention (retansiyona yanıt) hipotezleri.

Ross tarafından geliştirilen hasara yanıt yaklaşımı, endotel hasarı veya aktivasyonunu aterosklerotik sürecin önemli bir başlangıç mekanizması olarak ele alır. Retansiyona yanıt hipotezi ise apoB içeren lipoproteinlerin arter intimasında tutulmasını erken aterogenezin temel başlatıcı olayı olarak vurgular. Günümüzde bu yaklaşımlar birbirini dışlayan modeller olarak değil, birbirini tamamlayan biyolojik mekanizmalar olarak değerlendirilir. Özellikle lipoprotein retansiyonunun nedensel önemi güçlü biçimde desteklenmektedir (Tabas et al., 2007; Borén et al., 2020).

3.1. Endotel aktivasyonu ve disfonksiyonu

Endotel, damarların iç yüzeyini kaplayan tek katlı hücre tabakasıdır. Damar tonusunun düzenlenmesi, kanın pıhtılaşmaya karşı korunması, inflamatuar hücrelerin damar duvarına geçişi ve damar geçirgenliği gibi birçok işlevi bulunur.

Hipertansiyon, sigara, hiperglisemi, oksidatif stres ve aterojenik lipoprotein maruziyeti endotel hücrelerinin normal işlevlerini bozabilir.

Endotel disfonksiyonunda:

Nitrik oksit (NO) biyoyararlanımı azalabilir.
Endotel kaynaklı vazodilatasyon zayıflayabilir.
VCAM-1 ve ICAM-1 gibi hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonu artabilir.
Lökositlerin damar duvarına tutunması kolaylaşabilir.
Endotel geçirgenliği ve inflamatuar hücre etkileşimleri değişebilir.

Bununla birlikte aterogenez için her zaman anatomik olarak belirgin bir endotel yırtılması veya fiziksel hasar bulunması gerekmez. Endotel hücrelerinin işlevsel aktivasyonu da aterosklerotik sürecin başlamasında önemli rol oynar (Gimbrone & García-Cardeña, 2016).

3.2. ApoB içeren lipoproteinlerin intima tabakasında tutulması

Güncel aterogenez anlayışında temel olaylardan biri, apoB içeren lipoproteinlerin arter duvarının intima tabakasına geçmesi ve burada tutulmasıdır.

Bu grupta başlıca şu partiküller bulunur:

LDL
IDL
VLDL kalıntıları (remnant lipoproteinler)
Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Lipoproteinler damar duvarına geçtikten sonra özellikle proteoglikanlarla etkileşerek intima içinde tutulabilir. Bu süreç, dolaşımdaki lipoproteinlerin damar duvarıyla temas süresini ve lokal biyolojik etkilerini artırır.

Dolayısıyla ateroskleroz gelişiminde yalnızca kandaki kolesterol miktarı değil, arter duvarında tutulabilen aterojenik partiküllerin sayısı ve bu partiküllere yaşam boyunca maruz kalma süresi de önemlidir (Tabas et al., 2007; Borén et al., 2020).

3.3. Lipoproteinlerin modifikasyonu

İntima tabakasında tutulan lipoproteinler çeşitli biyokimyasal değişikliklere uğrayabilir. Bunlar arasında oksidasyon, agregasyon, enzimatik modifikasyon ve glikasyon bulunur.

Okside LDL (oxLDL), modifiye lipoproteinler arasında en çok araştırılan yapılardan biridir. Oksidasyonla oluşan epitoplar, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen bileşenleri tarafından tanınabilir ve inflamatuar yanıtı etkileyebilir.

Okside LDL’nin makrofajlar tarafından scavenger reseptörler aracılığıyla alınması, hücre içinde kolesterol birikimine ve köpük hücre oluşumuna katkıda bulunur. Ancak aterogenezi yalnızca okside LDL hipoteziyle açıklamak doğru değildir. Temel başlangıç mekanizması lipoprotein retansiyonudur; oksidasyon ve diğer modifikasyonlar bu sürecin ardından gelişen biyolojik yanıtı şekillendirir (Tabas et al., 2007; Libby et al., 2019).

3.4. Monosit göçü ve makrofaj oluşumu

Endotel aktivasyonu sonrasında dolaşımdaki monositler, adezyon molekülleri ve kemokinlerin etkisiyle damar duvarına tutunabilir. Daha sonra endotel hücreleri arasından intima tabakasına geçerek makrofajlara farklılaşırlar.

Makrofajlar, modifiye lipoproteinleri başta CD36 ve SR-A gibi scavenger reseptörler olmak üzere çeşitli hücresel alım mekanizmalarıyla hücre içine alabilir.

Bu süreçte hücre içinde kolesterol ve kolesterol esterleri birikir. Lipid yüklü makrofajlar, mikroskopik görünümde köpüklü sitoplazmaları nedeniyle köpük hücre (foam cell) olarak adlandırılır.

Köpük hücreler erken aterosklerotik lezyonların temel hücresel bileşenlerindendir (Libby et al., 2019).

3.5. Yağlı çizgilenme (fatty streak) oluşumu

Köpük hücrelerin intima tabakasında birikmesiyle yağlı çizgilenme adı verilen erken aterosklerotik lezyon ortaya çıkar.

Yağlı çizgilenmeler çocukluk ve ergenlik dönemlerinde bile görülebilir. Bununla birlikte her yağlı çizgilenme ileri aterosklerotik plağa dönüşmez. Lezyonun ilerlemesi, lipoprotein maruziyeti, inflamatuar yanıt, genetik yatkınlık ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerinin etkisiyle değişir (Libby et al., 2019).

3.6. İnflamasyonun sürdürülmesi ve plak gelişimi

Aterosklerotik lezyon ilerledikçe makrofajlar, T lenfositler ve diğer inflamatuar hücreler plak içinde birikir.

Bu hücreler IL-1β, IL-6, TNF-α ve çeşitli kemokinler gibi inflamatuar mediyatörlerin üretimine katkıda bulunur. Reaktif oksijen türleri ve hücresel stres de inflamatuar mikroçevreyi etkiler.

Kolesterol kristalleri ve hücresel stres, NLRP3 inflammasomu gibi doğuştan gelen bağışıklık sistemi bileşenlerini aktive edebilir. Bu mekanizma IL-1β olgunlaşması ve salınımı üzerinden inflamatuar yanıtın sürmesine katkıda bulunur.

Aterosklerozun inflamatuar niteliği yalnızca deneysel bulgulara dayanmaz. CANTOS çalışması, IL-1β’yı hedefleyen canakinumab tedavisinin seçilmiş hastalarda lipid düzeylerini düşürmeden tekrarlayan kardiyovasküler olayları azaltabildiğini göstermiştir. Bu bulgu, inflamasyonun aterosklerotik hastalığın klinik sonuçlarında nedensel rol oynayabildiğine ilişkin önemli kanıtlardan biridir (Ridker et al., 2017; Libby et al., 2019).

3.7. Düz kas hücrelerinin göçü ve fibröz şapka oluşumu

Aterosklerotik plak gelişiminde damar duvarının orta tabakasında (media) bulunan vasküler düz kas hücreleri de önemli rol oynar.

Bu hücreler medyadan intima tabakasına göç edebilir ve kontraktil fenotipten daha sentetik bir fenotipe geçebilir. Sentetik fenotipteki düz kas hücreleri kollajen ve diğer ekstrasellüler matriks bileşenlerini üreterek plağın yapısal organizasyonuna katkıda bulunur.

Plağın lümene bakan yüzeyinde gelişen kollajen ağırlıklı bağ dokusu tabakası fibröz şapka (fibrous cap) olarak adlandırılır. Fibröz şapka, plağın trombojenik içeriği ile dolaşımdaki kan arasında yapısal bir bariyer oluşturur (Bentzon et al., 2014).

3.8. Nekrotik çekirdek ve kalsifikasyon

İleri aterosklerotik plaklarda hücre ölümü, hücresel artıkların temizlenmesindeki yetersizlik ve lipid birikimi sonucunda nekrotik çekirdek gelişebilir.

Nekrotik çekirdek; kolesterol esterleri, serbest kolesterol, hücresel artıklar ve diğer lipid bileşenlerinden oluşur. Makrofajların ölümü ve apoptotik hücrelerin yeterince temizlenememesi, bu çekirdeğin büyümesine katkıda bulunabilir.

Bazı plaklarda kalsiyum birikimi de gelişir. Kalsifikasyonun plak biyomekaniğine etkisi, birikimin miktarına, dağılımına ve mikrokalsifikasyon gibi yapısal özelliklerine bağlıdır. Bu nedenle kalsifikasyonun her durumda plak stabilitesini artırdığı veya azalttığı şeklinde genelleme yapmak doğru değildir (Libby et al., 2019; Bentzon et al., 2014).

3.9. Plak rüptürü, erozyonu ve aterotromboz

Aterosklerotik plağın klinik açıdan önemli komplikasyonlarından biri trombüs oluşumudur.

İki temel mekanizma ayırt edilmelidir:

Plak rüptürü: Fibröz şapkanın bütünlüğünün bozulması sonucunda plağın trombojenik içeriği dolaşımdaki kanla temas eder. Trombosit aktivasyonu ve koagülasyon sistemi devreye girerek trombüs oluşumuna yol açabilir.

Plak erozyonu: Plak yüzeyindeki endotel tabakasının kaybı veya bozulması söz konusudur. Alttaki damar yüzeyi trombojenik hâle gelebilir ve fibröz şapka rüptürü olmadan da trombüs gelişebilir.

Bu iki mekanizma akut koroner sendromların patogenezinde önemlidir. Dolayısıyla bütün akut koroner olayları yalnızca ince fibröz şapkalı plak rüptürüyle açıklamak doğru değildir (Bentzon et al., 2014; Libby et al., 2019).

4. Aterojenik Faktörler Nelerdir?

Aterojenik faktörler etki mekanizmalarına göre sınıflandırılabilir. Klinik açıdan en önemli ayrım, aterosklerotik hastalıkta doğrudan nedensel rolü gösterilmiş lipoproteinler ile hastalık riskini artıran diğer faktörler arasındadır.

4.1. Aterojenik lipoproteinler

ApoB içeren lipoproteinler, aterosklerozun gelişiminde doğrudan nedensel rolü en güçlü kanıtlarla desteklenen faktörler arasındadır.

LDL kolesterol (LDL-C): LDL partikülleri kolesterolü dolaşımdan dokulara taşır. Arter intimasında tutulabilmeleri, aterosklerotik plak oluşumunu başlatan temel mekanizmalardan biridir. Genetik, epidemiyolojik ve klinik müdahale çalışmaları LDL’nin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkta nedensel rolünü desteklemektedir (Ference et al., 2017; Borén et al., 2020).

ApoB içeren lipoproteinler: LDL’nin yanı sıra IDL, VLDL kalıntıları ve Lp(a) da aterojenik partiküllerdir. Her bir partikülün bir apoB molekülü taşıması, apoB düzeyini toplam aterojenik partikül yükünün değerlendirilmesinde yararlı kılar.

Trigliseritten zengin lipoproteinler ve remnant partiküller: VLDL ve şilomikron metabolizması sonucunda oluşan kolesterol içeren remnant partiküller arter duvarında tutulabilir. Özellikle insülin direnci ve hipertrigliseridemi varlığında bu partiküllerin metabolik önemi artar (Borén et al., 2020).

Lipoprotein(a) [Lp(a)]: LDL benzeri partiküle apolipoprotein(a) eklenmesiyle oluşur. Plazma düzeyi büyük ölçüde genetik olarak belirlenir. Yüksek Lp(a), aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve kalsifik aort kapak hastalığı açısından nedensel ve bağımsız bir risk faktörüdür. Avrupa Ateroskleroz Derneği, erişkinlerde Lp(a) düzeyinin en az bir kez ölçülmesini önermektedir (Kronenberg et al., 2022).

Küçük-yoğun LDL (small dense LDL): Küçük-yoğun LDL partikülleri, özellikle hipertrigliseridemi ve insülin direnciyle ilişkili aterojenik dislipidemi örüntüsünde artabilir. Ancak klinik risk değerlendirmesinde yalnızca partikül boyutuna odaklanmak yerine LDL-C, non-HDL-C ve gerektiğinde apoB düzeyleri dikkate alınmalıdır (Borén et al., 2020).

Okside LDL (oxLDL): Okside LDL, makrofajların scavenger reseptörler aracılığıyla lipid alımını ve köpük hücre oluşumunu destekleyebilir. Aterogenezde önemli bir mekanistik bileşen olmakla birlikte rutin klinik risk değerlendirmesinde LDL-C veya apoB’nin yerine geçen standart bir test değildir (Libby et al., 2019).

4.2. Metabolik ve endokrin faktörler

Diyabetes mellitus: Kronik hiperglisemi; ileri glikasyon son ürünleri, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu ve aterojenik dislipidemi üzerinden aterosklerotik riski artırır. Diyabetli bireylerde yüksek trigliserid, düşük HDL-C ve küçük-yoğun LDL partikülleriyle karakterize lipid örüntüsü görülebilir (Libby et al., 2019).

İnsülin direnci: Karaciğerde VLDL üretiminin artması ve lipoprotein metabolizmasındaki değişiklikler hipertrigliseridemiye, HDL-C düşüklüğüne ve küçük-yoğun LDL artışına katkıda bulunabilir. Bu nedenle insülin direnci, aterojenik dislipideminin önemli mekanizmalarından biridir.

Obezite ve visseral yağlanma: Özellikle visseral yağ dokusunun artması insülin direnci, kronik düşük dereceli inflamasyon, hipertansiyon ve lipid metabolizması bozukluklarıyla ilişkilidir. Bu mekanizmalar toplam kardiyovasküler riski artırabilir (Libby et al., 2019).

Metabolik sendrom: Abdominal obezite, yüksek trigliserid, düşük HDL-C, kan basıncı yüksekliği ve bozulmuş glukoz metabolizmasının bir arada bulunmasıdır. Tek bir moleküler mekanizmadan ziyade kardiyometabolik risk faktörlerinin kümelenmesini ifade eder.

Hipotiroidi: Özellikle belirgin ve tedavi edilmemiş hipotiroidi LDL-C düzeyini yükseltebilir. Bu nedenle açıklanamayan dislipidemi değerlendirilirken tiroid fonksiyonları da dikkate alınmalıdır.

Kronik böbrek hastalığı: Lipoprotein metabolizması bozuklukları, hipertansiyon, inflamasyon, oksidatif stres ve damar kalsifikasyonu üzerinden kardiyovasküler riski artırabilir.

4.3. Hemodinamik ve vasküler faktörler

Hipertansiyon: Yüksek kan basıncı arter duvarındaki mekanik yükü artırır ve endotel fonksiyonunu olumsuz etkileyebilir. Hipertansiyon, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve trombotik komplikasyonlar açısından önemli bir risk faktörüdür (Libby et al., 2019).

Bozulmuş kan akımı ve kayma gerilimi: Damar dallanma ve bifurkasyon bölgelerinde görülen düşük veya osilatuvar kayma gerilimi, endotel hücrelerinde aterojenik gen ekspresyonunu ve inflamatuar aktivasyonu destekleyebilir. Bu durum aterosklerotik lezyonların damar ağacında belirli bölgelerde daha sık görülmesini açıklar (Gimbrone & García-Cardeña, 2016).

Endotel disfonksiyonu: Nitrik oksit biyoyararlanımının azalması, vazodilatasyonun bozulması ve lökosit adezyonunun artması gibi değişiklikler aterogenezi kolaylaştırabilir. Endotel disfonksiyonu hem risk faktörlerinin etkilediği bir süreç hem de aterosklerotik hastalığın gelişimine katkıda bulunan bir mekanizmadır (Gimbrone & García-Cardeña, 2016).

4.4. İnflamatuar ve immünolojik faktörler

Kronik inflamasyon: Aterosklerotik plaklarda makrofajlar ve T lenfositler gibi bağışıklık hücreleri bulunur. Bu hücrelerin salgıladığı inflamatuar mediyatörler plak gelişimi ve komplikasyonlarında rol oynar (Libby et al., 2019).

IL-1β, IL-6 ve TNF-α: Bu sitokinler inflamatuar hücre aktivasyonu, endotel yanıtı ve sistemik inflamasyon süreçlerinde görev alır. Özellikle IL-1β aracılı inflamasyonun klinik önemine ilişkin kanıtlar, CANTOS çalışmasıyla güçlenmiştir (Ridker et al., 2017).

NLRP3 inflammasomu: Kolesterol kristalleri ve hücresel stres gibi uyaranlarla aktive olabilen bu kompleks, IL-1β olgunlaşmasını ve inflamatuar yanıtı destekleyebilir (Libby et al., 2019).

Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-CRP): hs-CRP sistemik inflamasyonun değerlendirilmesinde kullanılan bir biyobelirteçtir. Yüksek düzeyi kardiyovasküler risk hakkında ek bilgi sağlayabilir. Ancak hs-CRP’nin yüksek olması tek başına aterogenezin doğrudan nedeni olduğunu göstermez. Bu nedenle biyobelirteç ile nedensel etken birbirinden ayrılmalıdır.

Otoimmün ve kronik inflamatuar hastalıklar: Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve psoriasis gibi hastalıklar, kronik inflamasyon ve eşlik eden metabolik bozukluklar üzerinden kardiyovasküler riski artırabilir (Libby et al., 2019).

Klonal hematopoez: Özellikle TET2 gibi bazı somatik mutasyonlarla ilişkili klonal hematopoez, miyeloid hücrelerin inflamatuar özelliklerini değiştirerek ateroskleroz gelişimine katkıda bulunabilir. Bu ilişki insan genetik verileri ve deneysel çalışmalarla desteklenmiştir (Libby et al., 2019).

4.5. Yaşam tarzı ve çevresel faktörler

Sigara kullanımı: Sigara, endotel fonksiyonunu bozar; oksidatif stres, inflamasyon ve trombosit aktivasyonunu artırır. Hem ateroskleroz gelişimine hem de plak komplikasyonlarına katkıda bulunur. Pasif sigara maruziyeti de kardiyovasküler açıdan olumsuzdur (Libby et al., 2019).

Trans yağ tüketimi: Trans yağlar LDL-C’yi yükseltebilir ve HDL-C’yi düşürebilir. Bu nedenle kardiyovasküler sağlık açısından olumsuz bir besin öğesi grubudur.

Doymuş yağ tüketimi: Doymuş yağların LDL-C üzerindeki etkisi, tüketilen miktarın yanı sıra hangi besin öğesinin yerine kullanıldığına da bağlıdır. Doymuş yağların doymamış yağlarla değiştirilmesi, lipid profili açısından daha olumlu sonuçlar sağlayabilir.

Beslenme kalitesinin düşük olması: Aşırı enerji alımı, düşük lif tüketimi ve rafine karbonhidrat ağırlıklı beslenme; obezite, insülin direnci ve aterojenik dislipidemi gelişimine katkıda bulunabilir.

Fiziksel hareketsizlik: Fiziksel aktivitenin yetersiz olması kilo artışı, insülin direnci, hipertansiyon ve olumsuz lipid profiliyle ilişkili olabilir.

Yetersiz uyku ve obstrüktif uyku apnesi: Kan basıncı düzenlenmesi, metabolik işlevler ve inflamasyon üzerinden kardiyovasküler riske katkıda bulunabilir.

Hava kirliliği: Özellikle PM2.5 gibi ince partikül maddelere uzun süreli maruziyet, oksidatif stres, sistemik inflamasyon ve damar işlev bozukluğuyla ilişkilidir.

4.6. Genetik ve ailesel faktörler

Ailesel hiperkolesterolemi: LDLR, APOB veya PCSK9 genlerindeki patojenik varyantlarla ilişkili olabilir. Bu hastalarda LDL-C yaşamın erken dönemlerinden itibaren yüksek seyredebileceği için arter duvarının aterojenik lipoproteinlere maruziyet süresi uzar ve erken aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artar (Ference et al., 2017; Borén et al., 2020).

Genetik olarak yüksek Lp(a): Lp(a) düzeyi büyük ölçüde genetik olarak belirlenir. Ailede yüksek Lp(a) veya erken başlangıçlı aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunması, aile bireylerinin değerlendirilmesini önemli hâle getirir (Kronenberg et al., 2022).

Poligenik yatkınlık: Çok sayıda genetik varyantın toplam etkisi kişinin lipid düzeylerini, damar biyolojisini ve aterosklerotik hastalığa yatkınlığını değiştirebilir.

5. Aterojenik Faktörler ile Kardiyovasküler Risk Faktörleri Aynı Şey midir?

Bu iki kavram birbiriyle ilişkili olsa da tamamen eş anlamlı değildir.

Nedensel aterojenik faktör, hastalığın biyolojik gelişiminde doğrudan rolü gösterilmiş etkeni ifade eder. ApoB içeren lipoproteinlerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıktaki nedensel rolü, genetik, epidemiyolojik ve klinik müdahale çalışmalarıyla güçlü biçimde desteklenmiştir (Ference et al., 2017; Borén et al., 2020).

Kardiyovasküler risk faktörü, hastalık veya klinik olay olasılığını artıran özelliği ifade eder. Hipertansiyon, sigara kullanımı ve diyabet bu grupta yer alır. Bu faktörlerin etkileri yalnızca plak oluşumuyla sınırlı olmayabilir; damar fonksiyonu, tromboz ve diğer kardiyovasküler mekanizmalar üzerinden de ortaya çıkabilir (Libby et al., 2019).

Biyobelirteç, biyolojik bir süreci veya risk durumunu ölçmeye yarayan göstergedir. hs-CRP bunun örneklerinden biridir. Bir biyobelirtecin hastalıkla ilişkili bulunması, onun doğrudan hastalığa neden olduğunu tek başına kanıtlamaz.

Bu ayrım özellikle klinik yorum açısından önemlidir: LDL ve Lp(a) nedensel lipid risk faktörleri olarak değerlendirilirken hs-CRP daha çok inflamasyonla ilişkili risk belirteci olarak ele alınmalıdır.

6. Aterojenik Riskin Değerlendirilmesinde Hangi Laboratuvar Testleri Kullanılır?

Aterojenik riskin değerlendirilmesi yalnızca toplam kolesterol veya LDL-C ölçümüyle sınırlı olmamalıdır. Lipid parametreleri, kişinin klinik özellikleri ve diğer kardiyovasküler risk faktörleriyle birlikte yorumlanmalıdır.

LDL kolesterol (LDL-C)

LDL partiküllerinin taşıdığı kolesterol miktarını gösterir. Aterosklerotik kardiyovasküler risk değerlendirmesinde ve lipid düşürücü tedavi hedeflerinin belirlenmesinde temel parametrelerden biridir.

Non-HDL kolesterol (non-HDL-C)

Toplam kolesterolden HDL-C çıkarılarak hesaplanır:

Non-HDL-C = Total kolesterol − HDL-C

LDL’nin yanı sıra VLDL, IDL ve diğer aterojenik lipoproteinlerde taşınan kolesterolü de kapsar. Özellikle trigliserid yüksekliğinde ek bilgi sağlayabilir.

Apolipoprotein B (apoB)

ApoB, aterojenik lipoprotein partiküllerinin sayısını değerlendirmede yararlıdır. LDL-C ile apoB’nin uyumsuz olduğu durumlarda, özellikle diyabet ve hipertrigliseridemi varlığında, ek risk bilgisi sağlayabilir (Borén et al., 2020).

Trigliserid

Trigliserid düzeyi, trigliseritten zengin lipoprotein metabolizması hakkında bilgi verir. Yüksekliği sıklıkla insülin direnci ve aterojenik dislipidemiyle birlikte görülür.

Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Lp(a), genetik olarak belirlenen ek kardiyovasküler riskin değerlendirilmesinde kullanılır. EAS 2022 konsensus belgesi, erişkinlerde en az bir kez ölçülmesini önermektedir. 2025 ESC/EAS güncellemesi de 50 mg/dL (yaklaşık 105 nmol/L) üzerindeki değerlerin kardiyovasküler risk artırıcı bir özellik olarak dikkate alınmasını desteklemektedir (Kronenberg et al., 2022; Mach et al., 2025).

Önemli laboratuvar notu: Lp(a) için mg/dL ve nmol/L birimleri arasında bütün bireyler için geçerli sabit bir dönüşüm katsayısı kullanılması doğru değildir. Ölçüm yöntemleri ve partikül yapısındaki farklılıklar nedeniyle sonuç, laboratuvarın bildirdiği birim ve referans bilgisiyle yorumlanmalıdır.

hs-CRP

hs-CRP, sistemik inflamasyonun değerlendirilmesinde kullanılan ek bir belirteçtir. Özellikle klinik riskin sınırda veya belirsiz olduğu seçilmiş kişilerde risk sınıflandırmasına katkı sağlayabilir. Ancak akut enfeksiyon ve diğer inflamatuar durumlar sonucu etkileyebileceğinden klinik bağlam içinde değerlendirilmelidir (Mach et al., 2025).

Diğer klinik değerlendirmeler

Aterosklerotik risk değerlendirmesinde laboratuvar testlerinin yanında şu unsurlar da dikkate alınır:

Kan basıncı
Açlık glukozu ve HbA1c
Böbrek fonksiyonları
Sigara kullanımı
Yaş ve cinsiyet
Ailede erken başlangıçlı kardiyovasküler hastalık
Bilinen aterosklerotik damar hastalığı
Gerektiğinde koroner arter kalsiyum skoru ve damar görüntüleme bulguları

2025 ESC/EAS güncellemesi, koroner görüntülemede saptanan subklinik aterosklerozun ve bazı risk artırıcı özelliklerin, özellikle orta riskli veya tedavi karar sınırına yakın kişilerde risk sınıflandırmasını iyileştirmek için dikkate alınabileceğini belirtmektedir (Mach et al., 2025).

7. Aterojenik Faktörlerin Özet Sınıflandırması

Faktör grubu	Başlıca örnekler	Aterosklerozdaki temel etkisi
Aterojenik lipoproteinler	LDL, IDL, VLDL remnantları, Lp(a)	Arter intimasında tutulma ve lipid birikimi
Partikül yükü	ApoB içeren lipoproteinler	Aterojenik partikül sayısının ve maruziyetin belirlenmesi
Metabolik faktörler	Diyabet, insülin direnci, visseral obezite	Dislipidemi, oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu
Hemodinamik faktörler	Hipertansiyon, bozulmuş kan akımı	Endotel aktivasyonu ve damar duvarı üzerindeki mekanik yük
İnflamatuar faktörler	IL-1β, IL-6, TNF-α, kronik inflamasyon	Plak inflamasyonu ve hastalığın ilerlemesi
Davranışsal faktörler	Sigara, sağlıksız beslenme, hareketsizlik	Metabolik ve vasküler risk artışı
Genetik faktörler	Ailesel hiperkolesterolemi, yüksek Lp(a)	Yaşam boyu aterojenik lipoprotein maruziyeti
Çevresel faktörler	Hava kirliliği, pasif sigara	Oksidatif stres, inflamasyon ve damar işlev bozukluğu

8. Aterogenez ve Aterojenik Faktörler Hakkında Sık Sorulan Sorular

Aterogenez ile ateroskleroz arasındaki fark nedir?

Aterogenez, arter duvarında aterosklerotik lezyonların oluşum ve ilerleme sürecidir. Ateroskleroz ise bu sürecin sonucunda gelişen kronik arter hastalığıdır.

En önemli aterojenik faktör hangisidir?

LDL ve diğer apoB içeren lipoproteinler, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın doğrudan nedensel faktörleri arasında yer alır. LDL düzeyinin yanı sıra diğer aterojenik partiküller ve yaşam boyu maruziyet de önemlidir (Ference et al., 2017; Borén et al., 2020).

Okside LDL neden aterojeniktir?

Okside LDL, makrofajların scavenger reseptörler aracılığıyla lipid alımını ve köpük hücre oluşumunu destekleyebilir. Ayrıca inflamatuar yanıtı etkileyebilir. Bununla birlikte aterogenezin temel başlangıç mekanizması yalnızca LDL oksidasyonu değil, apoB içeren lipoproteinlerin arter intimasında tutulmasıdır (Tabas et al., 2007; Libby et al., 2019).

HDL kolesterol aterosklerozdan korur mu?

HDL partikülleri kolesterol taşınması ve damar biyolojisi açısından önemli işlevlere sahiptir. Ancak HDL-C düzeyinin yüksek olması tek başına aterosklerozdan korunduğunu göstermez. HDL-C konsantrasyonu ile HDL’nin işlevsel özellikleri aynı kavram değildir.

Lp(a) neden önemlidir?

Lp(a), genetik olarak belirlenen ve yüksek düzeylerde aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini artıran bir lipoproteindir. Geleneksel lipid profilinde rutin olarak yer almadığından ayrıca ölçülmesi gerekebilir. EAS, erişkinlerde Lp(a) düzeyinin en az bir kez ölçülmesini önermektedir (Kronenberg et al., 2022).

Ateroskleroz çocuklukta başlayabilir mi?

Evet. Erken aterosklerotik lezyonlar, özellikle yağlı çizgilenmeler çocukluk döneminde görülebilir. Ancak bu lezyonların tamamı ilerleyici aterosklerotik plağa dönüşmez. İlerleme, yaşam boyu lipid maruziyeti ve diğer risk faktörleriyle ilişkilidir (Libby et al., 2019).

Aterosklerotik plak her zaman damar tıkanıklığına neden olur mu?

Hayır. Bazı plaklar damar lümeninde belirgin darlık oluşturmadan da klinik açıdan tehlikeli olabilir. Plak rüptürü veya erozyonu sonucunda gelişen trombüs, akut damar tıkanıklığına neden olabilir (Bentzon et al., 2014).

Aterogenez, apoB içeren lipoproteinlerin arter intimasında tutulmasıyla başlayan ve endotel aktivasyonu, inflamatuar hücre göçü, köpük hücre oluşumu, düz kas hücrelerinin fenotip değişikliği ve ekstrasellüler matriks birikimiyle ilerleyen çok aşamalı bir biyolojik süreçtir.

Aterojenik faktörler arasında LDL ve diğer apoB içeren lipoproteinler temel nedensel lipid etkenleridir. Hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı, insülin direnci, obezite, kronik inflamasyon ve genetik yatkınlık ise hastalığın gelişimini ve klinik sonuçlarını etkileyen önemli faktörlerdir.

Klinik değerlendirmede yalnızca toplam kolesterol veya LDL-C düzeyine odaklanmak yeterli olmayabilir. LDL-C, non-HDL-C, gerektiğinde apoB ve Lp(a) ölçümleri; kan basıncı, glisemik durum, böbrek fonksiyonları, sigara kullanımı ve aile öyküsüyle birlikte ele alınmalıdır.

Aterosklerozdan korunmanın temel yaklaşımı, aterojenik lipoprotein maruziyetini azaltmak ve eşlik eden kardiyovasküler risk faktörlerini yaşam boyu bütüncül biçimde kontrol etmektir.

Kaynaklar:

Bentzon, J. F., Otsuka, F., Virmani, R., & Falk, E. (2014). Mechanisms of plaque formation and rupture. Circulation Research, 114(12), 1852–1866. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.302721
Borén, J., Chapman, M. J., Krauss, R. M., Packard, C. J., Bentzon, J. F., Binder, C. J., Daemen, M. J., Demer, L. L., Hegele, R. A., Nicholls, S. J., Nordestgaard, B. G., Watts, G. F., Bruckert, E., Fazio, S., Ference, B. A., Graham, I., Horton, J. D., Landmesser, U., Laufs, U., … Ginsberg, H. N. (2020). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal, 41(24), 2313–2330. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962
Ference, B. A., Ginsberg, H. N., Graham, I., Ray, K. K., Packard, C. J., Bruckert, E., Hegele, R. A., Krauss, R. M., Raal, F. J., Schunkert, H., Watts, G. F., Borén, J., Fazio, S., Horton, J. D., Masana, L., Nicholls, S. J., Nordestgaard, B. G., van de Sluis, B., Taskinen, M.-R., … Catapano, A. L. (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal, 38(32), 2459–2472. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144
Gimbrone, M. A., Jr., & García-Cardeña, G. (2016). Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circulation Research, 118(4), 620–636. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306301
Kronenberg, F., Mora, S., Stroes, E. S. G., Ference, B. A., Arsenault, B. J., Berglund, L., Dweck, M. R., Koschinsky, M., Lambert, G., Mach, F., McNeal, C. J., Moriarty, P. M., Natarajan, P., Nordestgaard, B. G., Parhofer, K. G., Virani, S. S., von Eckardstein, A., Watts, G. F., Stock, J. K., … Catapano, A. L. (2022). Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: A European Atherosclerosis Society consensus statement. European Heart Journal, 43(39), 3925–3946. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac361
Libby, P., Buring, J. E., Badimon, L., Hansson, G. K., Deanfield, J., Bittencourt, M. S., Tokgözoğlu, L., & Lewis, E. F. (2019). Atherosclerosis. Nature Reviews Disease Primers, 5, Article 56. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0106-z
Mach, F., Koskinas, K. C., Roeters van Lennep, J. E., Tokgözoğlu, L., Badimon, L., Baigent, C., Benn, M., Binder, C. J., Catapano, A. L., De Backer, G. G., Delgado, V., Fabin, N., Ference, B. A., Graham, I., Landmesser, U., Laufs, U., Mihaylova, B., Nordestgaard, B. G., Richter, D. J., & Sabatine, M. S. (2025). 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal, 46(42), 4359–4378. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190
Ridker, P. M., Everett, B. M., Thuren, T., MacFadyen, J. G., Chang, W. H., Ballantyne, C., Fonseca, F., Nicolau, J., Koenig, W., Anker, S. D., Kastelein, J. J. P., Cornel, J. H., Pais, P., Pella, D., Genest, J., Cifkova, R., Lorenzatti, A., Forster, T., Kobalava, Z., … Glynn, R. J. (2017). Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. The New England Journal of Medicine, 377(12), 1119–1131. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707914
Tabas, I., Williams, K. J., & Borén, J. (2007). Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: Update and therapeutic implications. Circulation, 116(16), 1832–1844. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890